Neuartige bispezifische Antikörpertherapie gegen Dickdarmkrebs
Herkömmlicherweise basieren die meisten Krebsmedikamente auf Wirkstoffen, die wesentliche Funktionen blockieren und sich teilende Zellen abtöten, was oft schädliche Nebenwirkungen mit sich bringt, welche die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen. Die neueste Arzneimittelentwicklung hat sich auf gezielte Therapien konzentriert, die weniger giftig sind. Von diesen ist eine Therapie auf Basis von Antikörpern gegen Krebs zur etablierten Strategie zur Behandlung von Patienten mit verschiedenen Arten von Tumoren geworden. Humane Antikörper, die technisch entwickelt wurden, um sich spezifisch an auf der Oberfläche von Krebszellen vorhandene molekulare Ziele zu binden, sind nicht von den natürlichen Antikörpern zu unterscheiden, die der Körper erzeugt, um virale und bakterielle Infektionen zu bekämpfen. Sie behalten die Y-Form natürlicher Antikörper und die variable antigenbindende Region des Moleküls wurde derart gestaltet, dass sie an spezifische Epitope der Krebszelloberflächenmoleküle binden. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SUPPRESSTEM (Testing and validation of bispecific antibody combinations targeting treatment-resistant cancer stem cells using organoid-based screening tools: a new drug discovery paradigm) erkundeten diese Technologie, um humane Antikörper zur Behandlung von Dickdarmkrebs herzustellen. Arzneimittelentwicklung Die SUPPRESSTEM-Forscher stützten ihre Strategie auf Forschung, welche zeigt, dass die Resistenz gegen gängige Therapien auf das Vorhandensein einer kleinen Subpopulation von Krebsstammzellen zurückzuführen ist, die nach der Behandlung übrigbleibt und für das erneute Entstehen von Tumoren und eventuelle Krankheitsrückfall verantwortlich ist. Wie das Konsortium erläuterte, war „die Neuerung im Ansatz von SUPPRESSTEM die Entwicklung von Therapeutika, die speziell auf Krebsstammzellen bei CRC abzielen, um wichtige Wachstums- und Differenzierungswege abzuschalten.“ Erreicht wurde das durch bispezifische Antikörper, die zwei verschiedene Antigenbindungsstellen enthielten und über die Fähigkeit verfügten, an zwei verschiedene Antigene oder Epitope zu binden. Die therapeutischen Antikörper von SUPPRESSTEM bestanden aus einem auf EGFR abzielenden Arm, kombiniert mit einem Arm gegen LGR5, einem in den Wnt-Signalweg involvierten Oberflächenmolekül, dem am häufigsten veränderten Weg bei CRC. EGFR ist eines der am besten beschriebenen Überlebenssignale bei Krebs, während LGR5 ursprünglich entdeckt wurde, um Darmstammzellen und Krebsstammzellen verschiedener Arten zu markieren. Aufgrund dessen sollte die Bindung und Blockierung dieser onkogenen und proliferativen Signale dazu beitragen, die Dickdarmkrebs-Stammzellen zu eliminieren und eine Gesamtwirkung gegen den Tumor nachzuweisen. Arzneimittelscreening in Organoiden Die hohe Fehlschlagrate in der Arzneimittelforschung gegen Krebs hat mit der schlechten Vorhersagefähigkeit von Arzneimittel-Screening-Modellen für Krebs und der Unfähigkeit zu tun, die richtigen Patienten für die Behandlung auszuwählen. „Unser Arzneimittel wurde an einem großen Patientenspektrum gescreent und seine Wirksamkeit wurde mit einem bestimmten genetischen Profil verknüpft“, merkt Projektkoordinator Dr. Mark Throsby an. Zu diesem Zweck entwickelten die Forscher in Zusammenarbeit mit führenden Krankenhäusern in ganz Europa einen patientenabgeleiteten Organoid-Assay. Erst unlängst wurde die Organoidtechnik als eine neuartige Paradigmentechnologie anerkannt, mit der Erkrankungen des Menschen modelliert werden können. „Die Organoid-Technologie eignet sich sowohl für die präklinische Arzneimittelentwicklung als auch für klinische Zwecke, d. h. zur Vorhersage personalisierter Behandlungen“, erklärt Dr. Hans Clevers vom Hubrecht-Institut und Erfinder der Organoid-Technik. Die Technologie wird erforscht, um das Behandlungsergebnis von Patienten in klinischen Studien zu ermitteln und neue Patientengruppen zu identifizieren, die von Spezialtherapien profitieren. Nächstes Ziel des SUPPRESSTEM-Konsortiums ist die Vermarktung des patientenabgeleiteten Organoid-Assays und dessen Einführung als ein universelles klinisches Instrument. Hinsichtlich der bispezifischen Antikörper ist die Weiterentwicklung für klinische Versuche notwendig, um deren Antitumorpotenzial bei CRC-Patienten eindeutig zu bestimmen.
Schlüsselbegriffe
Dickdarmkrebs, Kolorektalkrebs, Therapie auf Basis von Antikörpern, SUPPRESSTEM, EGFR, Krebsstammzellen, LGR5, Organoid, organoid
