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Mechanisms of stem cell proliferation and senescence in the aged and damaged mouse brain

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Alternde Stammzellen und Neurodegeneration

Die Regenerationsfähigkeit des erwachsenen Gehirns ist begrenzt und nimmt mit dem Alter immer mehr ab. Ein EU-finanziertes Projekt untersucht die Mechanismen von alterungsbedingten Veränderungen an den Stammzellen im Gehirn.

Gesundheit

Hirnschäden und Neurodegeneration sind die wichtigsten Ursachen für Mortalität und Morbidität. Eine kontinuierliche Produktion von Neuronen durch neurale Stammzellen ist notwendig, um Neurodegeneration zu reparieren, aber diese Fähigkeit nimmt bei alten Stammzellen ab. Das Verständnis der Mechanismen zur Steuerung der Stammzellproliferation und Seneszenz ist von hoher Priorität für die Entwicklung von Stammzelltherapien. Das EU-finanzierte Projekt AGING STEM CELLS (Mechanisms of stem cell proliferation and senescence in the aged and damaged mouse brain) untersuchte diese Mechanismen der Seneszenz. Man konzentrierte sich auf die Prozesse in einem alternden und beschädigten Gehirn, bei denen Histon-H2AX eine Rolle spielen. Mit abnehmender neuronaler Stammzellproliferation aktiviert die kumulierte Erosion der Telomere Reaktionsproteine bei DNA-Schäden, zum Beispiel H2AX. Die Forscher zeigten, dass H2AX eine schützende Wirkung bei der Aufrechterhaltung der Stammzellzahl während des ganzen Lebens hat. So war die Anzahl der Stammzellen in den Gehirnen von alten Tieren, denen H2AX fehlte, im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen gleichen Alters geringer. Zusätzliche Hinweise lieferte die Tatsache, dass alte H2AX-defiziente Mäuse ein beeinträchtigtes olfaktorisches Gedächtnis hatten. Neben Tiermodellen erzeugte AGING STEM CELL primäre embryonale Fibroblasten-Kulturen aus H2AX-mutierten Mäusen. Die Wissenschaftler verwendeten Primärkultur, um die Bedeutung von einzelnen Mutationen für Zellproliferation, Populationswachstum und Zellzyklusprogression zu untersuchen. Eine weitere Priorität des Projekts war der Schutz vor Schlaganfall. AGING STEM CELLS untersuchte das Potenzial von GABAA-Rezeptoren (Ionenkanäle, die auf den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure reagieren) für die Hirnzellregeneration. Dazu untersuchten die Wissenschaftler, ob der GABAA-Rezeptor-Antagonist Bicucullin die neuronalen Ergebnisse in einem Schlaganfall-Mausmodell beeinflussen könnte. Sie fanden heraus, dass eine Bicucullin-Behandlung tatsächlich zu einer höheren Anzahl von unreifen Neuronen an der Läsion sieben Wochen nach dem Schlaganfall führte. So kann eine frühzeitige Blockade von GABAA-Rezeptoren bei der Wiederherstellungsphase nach einem Schlaganfall hilfreich sein. Das Verständnis der altersbedingten neurogenen Degeneration und die Untersuchung der Möglichkeiten, die Neurogenese zu steigern, können den Weg für neue, klinisch relevante Strategien gegen Hirnschäden und Neurodegeneration ebnen.

Schlüsselbegriffe

Altern, Stammzellen, Neurodegeneration, Seneszenz, Hirnschäden, Schlaganfall

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20 September 2021