Herramientas celulares aplicadas a trastornos metabólicos
Por su elevada incidencia (1/300), la hipercolesterolemia familiar (HF) supone una carga pesada para la salud pública. En consecuencia, y de cara a mejorar la atención prestada a los pacientes, se están estudiando estrategias diversas con las que reducir el nivel de colesterol en el torrente sanguíneo. Desde que se descubrió el papel de PCSK9 en la regulación de la homeostasis del colesterol, doce años de investigación fundamental y clínica han conducido a una información beneficiosa para el paciente gracias al desarrollo de inhibidores de PCSK9, en forma de anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9. Se trata de unos fármacos nuevos aprobados recientemente que reducen en hasta un sesenta por ciento el colesterol LDL, tanto en asociación con estatinas como sin ellas, en pacientes de hipercolesterolemia. Pero aún quedaban aspectos por resolver. Un análisis genético de pacientes que residían principalmente en la zona de Nantes (Francia) reveló formas mutadas de PCSK9 que permanecían atrapadas en el interior de hepatocitos e inducían HF mediante cierto mecanismo aún desconocido. Ese desconocimiento se debe sobre todo a que los modelos investigativos actuales son inadecuados, al diferir en demasía de la fisiopatología de los pacientes. En consecuencia, los científicos del proyecto financiado con fondos europeos IPSMILD (Human induced pluripotent stem cells as a model to study metabolic inherited liver diseases) se propusieron desarrollar modelos e instrumentos preclínicos a partir de células madre pluripotentes generadas con estos pacientes concretos, a fin de estudiar las funciones intracelulares de PCSK9. La generación de células madre pluripotentes inducidas se hizo a partir de células de dichos pacientes aisladas, principalmente, de biopsias cutáneas y muestras de sangre. Para simplificar este procedimiento, los científicos se valieron de orina, un método muy común, cómodo y sencillo de obtener muestras humanas. En un artículo publicado por el equipo responsable en Disease Models and Mechanisms se explica la forma de aislar células a partir de muestras de orina, amplificarlas, reprogramarlas en células madres pluripotentes inducidas y dirigir su transformación en células hepáticas. Partiendo, pues, de las muestras de orina de los pacientes de Nantes, los investigadores fueron capaces de modelizar los efectos de las mutaciones de PCSK9 sobre la asimilación del LDL en una placa Petri. Se espera que la herramienta celular de IPSMILD contribuya a futuros trabajos de investigación para comprender los mecanismos de los trastornos metabólicos y permita encontrar moléculas que usar en el tratamiento de la HF.
Palabras clave
Trastornos metabólicos, hipercolesterolemia, mutación, PCSK9, orina, células madre pluripotentes inducidas
