Strumenti cellulari per le malattie metaboliche
L’ipercolesterolemia familiare (IF) rimane un problema sanitario importante, a causa della sua elevata incidenza (1/300). Pertanto, al fine di migliorare la cura dei pazienti, vengono studiate diverse strategie per diminuire il livello di colesterolo nel sangue. Dalla scoperta del ruolo della PCSK9 nella regolazione dell’emostasi del colesterolo, 12 anni di ricerca di base e clinica hanno portato a risposte positive per i pazienti, con lo sviluppo di inibitori della PCSK9, sotto forma di anticorpi monoclonali diretti contro la PCSK9. Questi nuovi farmaci sono stati approvati in quanto riducono i livelli di colesterolo LDL fino al 60 %, in associazione o meno con le statine nei pazienti ipercolesterolemici. Molti problemi rimangono però insoluti. Analisi genetiche su pazienti di Nantes, in particolare, hanno portato alla scoperta di forme mutate della PCSK9 che restavano intrappolate all’interno degli epatociti e provocavano l’IF tramite un meccanismo ancora sconosciuto. Questa mancanza di conoscenze è dovuta principalmente al fatto che i modelli di ricerca attuali non sono adeguati, in quanto troppo diversi dalla fisiopatologia del paziente. Pertanto, gli scienziati impegnati nel progetto IPSMILD (Human induced pluripotent stem cells as a model to study metabolic inherited liver diseases), finanziato dall’UE, si sono proposti di sviluppare strumenti e modelli preclinici, generati con cellule staminali pluripotenti di questi pazienti specifici, al fine di studiare le funzioni intracellulari della PCSK9. La generazione di cellule hiPS specifiche per i pazienti ha coinvolto l’utilizzo di cellule adulte dei pazienti, le quali sono di solito cellule isolate dalle biopsie cutanee o dai campioni di sangue. Per semplificare la procedura, gli scienziati hanno usato un modo molto comune e conveniente per ottenere un campione umano: le urine. Nel loro articolo pubblicato sulla rivista Disease Models and Mechanisms, il team ha dimostrato come sia possibile isolare le cellule dai campioni di urine, amplificarle, riprogrammarle in cellule hiPS e indurle a diventare cellule epatiche. Partendo dai campioni di urine di pazienti della zona di Nantes, hanno mostrato che è possibile modellare gli effetti delle mutazioni della PCSK9 nell’assorbimento LDL su piastre di Petri. Lo strumento cellulare IPSMILD aiuterà la ricerca futura a sezionare i meccanismi delle malattie metaboliche e a compiere uno screening delle potenziali molecole terapeutiche per l’ipercolesterolemia familiare.
Parole chiave
Malattie metaboliche, ipercolesterolemia, mutazione, PCSK9, urine, cellule staminali pluripotenti indotte
