Les déterminants de la régénération musculaire
Les dystrophies musculaires sont un groupe de maladies génétiques progressivement invalidantes qui mènent, à terme, à l'affaiblissement musculaire. Le déclenchement de la maladie varie au même titre que les résultats, et peut impliquer une incapacité à marcher et des problèmes respiratoires. À l'heure actuelle, il n'existe aucun remède pour les dystrophies musculaires et les interventions ne traitent que les symptômes. Un traitement plus récent utilise des inhibiteurs généraux de l'enzyme histone désacétylase (HDAC) qui intervient généralement pour enrouler l'ADN plus étroitement et réguler la transcription des gènes. L'objectif principal du projet MUSCLE REPAIR MDX (Molecular mechanisms involved in skeletal muscle repair and muscular dystrophy), financé par l'UE, était de définir plus avant les fonctions de l'HDAC dans la réparation musculaire et la dystrophie musculaire. Pour ce faire, le consortium a suivi une approche de perte fonctionnelle en éliminant génétiquement l'isoforme 4 de l'HDAC (HDAC4) à différentes étapes de la régénération musculaire. Leurs résultats montrent que le muscle squelettique de souris dépourvues d'HDAC4 se régénère moins efficacement que celui des souris témoins suite à une lésion, car leurs cellules souches musculaires ne peuvent pas se différencier proprement. De même, les souris dystrophiques dépourvues de HDAC4 dans le muscle squelettique présentent des fibres plus endommagées et des muscles plus dégénérés que les souris dystrophiques. L'étude des cellules précurseurs du muscle (les cellules satellites) a montré leur moindre prolifération chez les souris avec HDAC4 désactivé, et l'incapacité à se différencier dans la lignée musculaire. L'accumulation impressionnante de tissu fibreux et adipeux a été découverte après de multiples lésions musculaires, soulignant le rôle important de l'HDAC dans la maintenance de l'ensemble de cellules satellites. Les voies moléculaires affectées par l'HDAC pointent vers les gènes impliqués dans la prolifération des cellules et l'équilibre redox dans les cellules satellites. Ces résultats indiquent que l'HDAC est un facteur important dans la régénération musculaire. Les inhibiteurs HDAC étant utilisés pour le traitement des patients dystrophiques, l'inhibition de l'activité HDAC pourrait en fait contrarier la régénération musculaire et empirer la dystrophie musculaire et devrait, par conséquent, être révisée.
