I fattori determinanti della rigenerazione muscolare
Le distrofie muscolari sono un gruppo di disturbi genetici progressivi e debilitanti che infine causano indebolimento muscolare. L’insorgenza della malattia varia, così come l’esito che va dall’incapacità di camminare ai problemi respiratori. Attualmente non esiste cura per le distrofie muscolari e gli interventi trattano solo i sintomi. Un trattamento più recente utilizza inibitori generici dell’enzima istone deacetilasi (HDAC) che funziona normalmente per avvolgere più strettamente il DNA e regolare la trascrizione genica. L’obiettivo principale del progetto MUSCLE REPAIR MDX (Molecular mechanisms involved in skeletal muscle repair and muscular dystrophy), finanziato dall’UE, era di definire più approfonditamente le funzioni di HDAC nel ripristino muscolare e nella distrofia muscolare. Il consorzio ha seguito un approccio di perdita di funzione cancellando geneticamente l’isoforma 4 di HDAC (HDAC4) in differenti fasi del ripristino muscolare. I loro risultati mostrano che i muscoli scheletrici di topi privi di HDAC4 si rigenerano meno efficacemente dei topi di controllo a seguito di lesione, poiché le loro cellule staminali muscolari non sono in grado di differenziarsi adeguatamente. Similmente i topi distrofici privi di HDAC4 nei muscoli scheletrici presentano più fibre danneggiate e muscoli in fase di degenerazione rispetto ai topi distrofici. Considerando il precursore delle cellule muscolari, le cellule satellite, i topi con HDAC4 disattivato avevano una minore proliferazione di cellule e non erano in grado di differenziarsi in lignaggio muscolare. È stato rilevato un’impressionante accumulo di tessuto fibrotico e adiposo in seguito a lesioni muscolari multiple, sottolineando il ruolo importante del HDAC4 nel mantenimento delle cellule satellite. I percorsi molecolari influenzati dal HDAC4 indicano i geni coinvolti nella proliferazione cellulare e l’equilibrio redox nelle cellule satellite. Nel loro insieme questi risultati indicano che l’HDAC è un fattore importante nel ripristino muscolare. Considerando che gli inibitori di HDAC sono utilizzati per il trattamento dei pazienti distrofici, l’inibizione dell’attività di HDAC potrebbe peggiorare il ripristino muscolare e la distrofia muscolare e deve pertanto essere rivista.
