Les déterminants moléculaires des récepteurs du glutamate
Plusieurs pathologies mentales sont liées au dysfonctionnement des récepteurs ionotropes du glutamate, en particulier les AMPAR perméables au calcium, connus pour leur implication dans la transmission synaptique rapide du système nerveux central. De même, les propriétés biophysiques et la fonction des AMPAR dépendent des sous-unités qui les composent et de leurs protéines auxiliaires comme les protéines transmembranaires régulatrices associées aux récepteurs ionotropes de type AMPA (TARP). Ces protéines TARP contrôlent les échanges et le déclenchement des AMPAR et déterminent la réponse postsynaptique d'une synapse donnée. Des données plus récentes indiquent également que les TARP augmentent la conductibilité de canal unique en réduisant le blocage des polyamines intracellulaires des récepteurs AMPA. Pour comprendre la complexité des voies neuronales, il parait donc essentiel d'élucider le processus de régulation des récepteurs AMPA. Pour répondre à ce défi, les chercheurs du projet MOAMAUX (Modulation of AMPA receptor properties by auxiliary subunits), financé par l'UE, ont étudié comment deux de ces protéines, la sous-unité auxiliaire stargazin, (TARP γ-2) et la carnitine palmitoyltransférase 1C (CPT1C), interagissaient avec le complexe AMPAR et régulaient sa fonction. Ils ont donc modifié par mutagénèse dirigée, plusieurs résidus clés du récepteur et examiné l'impact de la stargazin sur le fonctionnement et la conductibilité du canal. Le consortium a par ailleurs démontré que CPT1C constituait un nouveau partenaire fonctionnel du récepteur AMPA. Ils ont constaté que CPT1C interagissait par un résidu cystéine spécifique sur la sous-unité glutamate A1 du récepteur AMPA. En utilisant des animaux CPT1C knockouts (gène CPT1C inactivé), les chercheurs ont réalisé des enregistrements électrophysiologiques et montré l'importance de cette sous-unité auxiliaire sur les échanges du récepteur AMPA. Au total, ces travaux nous apportent des connaissances essentielles concernant le mécanisme responsable de l'expression des récepteurs AMPA à la surface de la cellule neuronale. Les chercheurs de cette étude prévoient une recherche plus approfondie concernant le mécanisme moléculaire impliqué dans la modulation des AMPAR par CPT1C comme par exemple, les effets de chaperon ou l'état de palmitoylation du récepteur. Les données générées renforcent ainsi l'intérêt pour la biogénèse, les échanges et la modulation des canaux AMPAR. Surtout, leur transposition pourrait permettre le développement de traitements plus efficaces pour soigner les troubles mentaux résultant d'un dysfonctionnement des récepteurs AMPA.
Mots‑clés
Récepteurs du glutamate de type AMPA, TARP, MOAMAUX, stargazin, CPT1C
