Molekularne determinanty funkcji receptorów glutaminianu
Z dysfunkcją jonotropowych receptorów glutaminianu, a szczególnie przepuszczających wapń receptorów AMPAR, zaangażowanych w szybkie przewodnictwo synaptyczne w ośrodkowym układzie nerwowym, kojarzonych jest kilka schorzeń umysłowych. Z kolei właściwości biofizyczne i działanie receptorów APMAR zależą od budowy ich podjednostek oraz działania białek pomocniczych, takich jak transbłonowe białka regulatorowe AMPA (TARP). Podjednostki te kontrolują procesy przemieszczania i bramkowania receptorów AMPAR i określają odpowiedzi postsynaptyczne danej synapsy. Najnowsze odkrycia wskazują, że białka TARPS zwiększają przewodnictwo pojedynczego kanału i tłumią mechanizmy blokowania kanału przez aminy wewnątrzkomórkowe receptorów AMPAR. Z tego powodu do rozszyfrowania złożonych szlaków nerwowych bezwzględnie konieczne jest poznanie mechanizmów regulacji receptorów APMAR. W tym celu naukowcy uczestniczący w finansowanym przez UE projekcie MOAMAUX (Modulation of AMPA receptor properties by auxiliary subunits) zbadali, jak dwa białka – pomocnicza podjednostka stargazyny (TARP γ-2) i palmitoilotransferaza karnitynowa 1C (CPT1C) – oddziałują na kompleksy AMPAR i regulują ich funkcje receptorów. Zespół zmodyfikował kluczowe reszty receptorowe w drodze mutagenezy sterowanej i przeanalizował wpływ stargazyny na działanie i przewodność kanałów. Dodatkowo konsorcjum odkryło, że CPT1C jest doskonałym partnerem funkcjonalnym receptorów AMPAR. Okazało się, że CPT1C oddziałuje na specyficzne reszty cysteinowe receptorów glutaminianu A1 AMPAR. Dalsze badania elektrofizjologiczne na zwierzętach pozbawionych CPT1C dowiodły znaczenia tej podjednostki pomocniczej w przemieszczaniu receptorów AMPAR. Reasumując, odkrycia projektu MOAMAUX dostarczyły istotnej wiedzy na temat kluczowych mechanizmów regulujących ekspresję powierzchniową receptorów AMPAR. W przyszłości naukowcy planują kontynuować badania nad mechanizmami molekularnymi (w tym działaniem opiekuńczym czy stanem palmitylacji receptora) odpowiedzialnymi za modulowanie ekspresji CPT1C przez receptory AMPAR. Zgromadzone dane sprawiły, że procesy biogenezy, przenoszenia i modulacji kanałów receptorów APMAR, budzą coraz większe zainteresowanie. Przełożenie ważnych wyników badawczych na zastosowania kliniczne może wspomóc tworzenie skuteczniejszych metod leczenia zaburzeń psychicznych wynikających z dysfunkcji AMPAR.
Słowa kluczowe
Receptory glutaminianu AMPA, TARP, MOAMAUX, stargazyna, CPT1C
