Molekulare Bestimmungsfaktoren für die Funktion von Glutamatrezeptoren
Mehrere geistige Erkrankungen sind mit Funktionsstörungen der ionotropen Glutamatrezeptoren, vor allem mit kalziumdurchlässigen AMPAR-Rezeptoren, in Verbindung gebracht worden, die für eine schnelle Übertragung im Zentralnervensystem bekannt sind. Die biophysikalischen Eigenschaften und die Funktion von AMPAR-Rezeptoren hängt wiederum von der Zusammensetzung der Subeinheiten und von Hilfsproteinen wie z. B. transmembranen regulatorischen AMPA-Proteinen (Transmembrane Ampa Regulatory Proteins, TARPs) ab. Diese regulieren den Transport und die Taktung der AMPAR-Rezeptoren und bestimmen die postsynaptischen Reaktionen einer bestimmten Synapse. Neue Beweise legen zudem nahe, dass TARPs die Einzelkanalleitfähigkeit steigern und die Blockierung durch intrazelluläre Polyamine von AMPAR-Rezeptoren abschwächen. Zur Entschlüsselung der Komplexität der neuronalen Wege ist es daher von herausragender Bedeutung, die AMPAR-Regulation zu skizzieren. Deshalb untersuchten die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts MOAMAUX (Modulation of AMPA receptor properties by auxiliary subunits) wie diese beiden Proteine, die Hilfsuntereinheit Stargazin (TARP γ-2) und die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 C (Carnitine Palmitoyltransferase 1C, CPT1C) mit AMPAR-Komplexen interagieren und deren Funktion regulieren. Zu diesem Zweck wurden wichtige Rückstände des Rezeptors durch ortsspezifische Mutagenese modifiziert und die Auswirkungen der Stargazin-Einheit auf Kanalfunktion und Leitfähigkeit hin untersucht. Darüber hinaus entdeckte das Konsortium, dass CPT1C ein neuer funktioneller Partner von AMPAR-Rezeptoren ist. Es wurde festgestellt, dass CPT1C mit einem spezifischen Cysteinrest auf Glutamat-A1-AMPAR-Rezeptoren interagiert. Weitere elektrophysiologische Aufzeichnungen bei CPT1C-Knockout-Tieren untermauerten die Bedeutung dieser Hilfsuntereinheit für den AMPAR-Transport. Insgesamt gesehen liefern die Ergebnisse des MOAMAUX-Projekts wichtige Erkenntnisse zu dem wichtigen Mechanismus, welcher der AMPAR-Oberflächenexpression zugrunde liegt. Die zukünftige Ausrichtung der Studie umfasst weitere Untersuchungen am molekularen Mechanismus, der bei der CPT1C-Modulation von AMPAR-Rezeptoren involviert ist. Hierzu zählen Chaperone-Effekte und der Palmitoylierungszustand des Rezeptors. Die gewonnenen Erkenntnisse tragen zu einem wachsenden Interesse an AMPAR-Biogenese, -Verkehr und -Kanalmodulation bei. Die Übertragung dieser Ergebnisse in die klinische Praxis könnte zur Entwicklung effektiverer Behandlungen für geistige Erkrankungen führen, die auf eine AMPAR-Funktionsstörung zurückgehen.
Schlüsselbegriffe
AMPA-Typ Glutamatrezeptoren, TARP, MOAMAUX, Stargazin, CPT1C
