Determinanti molecolari della funzione del recettore del glutammato
Diverse condizioni mentali sono state collegate alla disfunzione dei recettori ionotropici del glutammato, in particolar modo gli AMPAR permeabili al calcio, noti per la trasmissione sinaptica veloce nel sistema nervoso centrale. A loro volta, le proprietà biofisiche e le funzioni degli AMPAR dipendono dalla loro composizione in subunità e dalle proteine ausiliarie, come le proteine transmembrana che interagiscono con i recettori AMPA (TARP). Queste controllano il traffico e il gating degli AMPAR e determinano le risposte post-sinaptiche di una determinata sinapsi. La prova recente indica anche che le TARP aumentano la conduttanza monocanale e attenuano il blocco attraverso le poliammine intracellulari degli AMPAR. Pertanto, per orientarsi nella complessità dei circuiti neuronali, è di fondamentale importanza delineare l’organizzazione degli AMPAR. A tale scopo, i ricercatori del progetto MOAMAUX (Modulation of AMPA receptor properties by auxiliary subunits) finanziato dall’UE hanno studiato le modalità secondo le quali due di queste proteine, la subunità ausiliaria stargazin (TARP γ-2) e la carnitina palmitoiltransferasi 1C (CPT1C), interagiscono con i complessi di AMPAR e ne regolano le funzioni. I ricercatori hanno quindi modificato i residui chiave del recettore attraverso la mutagenesi sito-diretta e hanno esaminato l’impatto della stargazin sulla conduttanza e sulla funzione del canale. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che CPT1C costituisce un nuovo partner funzionale degli AMPAR. Nello specifico, hanno scoperto che CPT1C interagisce con un residuo specifico di cisteina sugli AMPAR di glutammato A1. Ulteriori registrazioni elettrofisiologiche in animali knockout CPT1C hanno sottolineato l’importanza di questa subunità ausiliaria sul traffico degli AMPAR. Complessivamente, i risultati delle scoperte del progetto MOAMAUX forniscono importanti conoscenze sul meccanismo chiave sottostante all’espressione degli AMPAR. In futuro, lo studio analizzerà in maniera più approfondita il meccanismo molecolare coinvolto nella modulazione di CPT1C degli AMPAR, come gli effetti dei chaperone e lo stato di palmitoilazione del recettore. I dati generati hanno implicazioni significative nell’aumento dell’interesse nella biogenesi, nel traffico e nella modulazione di canale degli AMPAR. È fondamentale sottolineare che la traslazione clinica di questi risultati potrebbe aiutare a sviluppare un trattamento più efficace per i disturbi mentali causati dalla disfunzione degli AMPAR.
Parole chiave
Recettori del glutammato di tipo AMPA, TARP, MOAMAUX, stargazin, CPT1C
