Neuartige antibakterielle Medikamente
Im Bereich der Entwicklung von Arzneimitteln werden die technologischen Werkzeuge und Methoden ständig weiterentwickelt. Strukturbiologie und kombinatorische Chemie wurden vom Hochdurchsatz-Screening chemischer Bibliotheken abgelöst. Technologien wie molekulare Zellbiologie, in silico-Modellierung, Gentechnik und NMR werden für die Arzneimittelentwicklung ebenfalls stark eingesetzt. Daher sind gemeinsame Anstrengungen notwendig, um das fachübergreifende Know-how zu erreichen, das für die Entwicklung von Arzneimitteln erforderlich ist. Um dieses Problem anzugehen, führte das von der EU geförderte Projekt STARS (Scientific Training in Antimicrobial Research Strategies) 12 Partner von Universitäten, Forschungszentren und der Privatwirtschaft unter einem Dach zusammen. Hauptziel war es, neue Medikamente gegen bakterielle Zweikomponentensysteme (TCS) zu entwerfen. Diese dienen als grundlegender Reiz-Reaktions-Kupplungsmechanismus, der den Organismen ermöglicht, Umweltreize zu empfangen und zu beantworten. Das Konsortium führten eine Reihe von Experimenten in silico, in vitro und in vivo durch, um neue Verbindungen zu suchen und neuartiger Inhibitoren zu entwerfen. Neben Methoden für den Entwurf von Arzneimitteln wurden Chemiedatenbanken entwickelt, um die Suche nach neuen Verbindungen zu unterstützen. Eine Reihe von computergestützten Screening-Experimenten führte zur Identifizierung von Verbindungen für die weitere experimentelle Validierung. Unter diesen entdeckten die Forscher neue Inhibitoren gegen Histidinkinase-Enzyme, die das Wachstum von verschiedenen Staphylococcus und Streptococcus-Stämmen hemmen. Biochemische und rechnerische Studien enthüllten, dass diese Moleküle wirken, indem mit der Bindung von ATP an das Kinase-Enzym konkurrieren, und die Wissenschaftler nehmen an, dass sich ihre Verwendung auf antibiotikaresistente Stämme ausweiten lässt. In Bezug auf den Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb) konzentrierte sich das Konsortium auf ein TCS, dass für den Übergang von Mtb in Latenz verantwortlich ist. Sie studierten dieses TCS auf struktureller und funktioneller Ebene und erhielten wichtige Einblicke in die Aminosäuresequenz für die TCS-Aktivierung. Angesichts der Millionen von Todesfällen durch Tuberkulose jedes Jahr, müssen arzneimittelresistente Mtb-Stämme dringend bekämpft werden. Die STARS-Plattform für das Wirkstoff-Design geht über bakterielle Infektionen hinaus und umfasst auch den Malariaparasiten Plasmodium falciparum. Durch die Untersuchung der Erregerinvasivität und der Identifizierung von Zielen der Inhibitorbindung werden neue strukturelle Anforderungen für Inhibitoren enthüllt. Diese Informationen sind von grundlegender Bedeutung für die Entwicklung neuartiger Medikamente.
Schlüsselbegriffe
Antibiotikaresistenz, Wirkstoffdesign, Inhibitor, Staphylococcus, Streptococcus, Tuberkulose, Malaria
