Genexpression bei der Entwicklung der Hirnrinde
Alternatives Spleißen ist ein regulierter Mechanismus, bei dem ein Gen für viele Proteine kodieren kann. Dabei werden sowohl funktionale Komplexität als auch Diversität erhöht. Besonders häufig findet alternatives Spleißen im Nervensystem statt, wo es für die genaue Regulierung der neuronalen Genexpression sorgt. Allerdings werden krankhafte Veränderungen beim Splicen mit Mutationen und Krankheiten assoziiert. Das EU-finanzierte Projekt NAS (Neuronal alternative splicing) untersuchte die Regulation der neuronalen Genexpression auf transkriptionaler und post-transkriptionaler Ebene, um zu klären, wie sich eine undifferenzierte Zelle zum Neuron entwickelt. Viele Aspekte der Regulierung beim alternativen Spleißen sind abhängig von RNA-bindenden Proteinen (RNABP). Eine wichtige RNA-Zielstruktur aus einer Gruppe neuronaler RNABP ist die mRNA Kif2a, und Mutationen im Gen Kif2a werden für schwere kortikale Entwicklungsprobleme, geistige Retardierung und Epilepsie beim Menschen verantwortlich gemacht. Untersuchungen von NAS am Mausmodell zeigten, dass Kif2a-Mutationen die neuronale Entwicklung grundlegend beeinträchtigen. Störungen traten dabei während des Axonwachstums, dem Transport neuronaler Mitochondrien und dem Mikrotubuli-Zytoskelett-Netzwerk des Neurons auf. Ein weiterer Schwerpunkt war die Rolle des Transkriptionsfaktors NeuroD2, der eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des cerebralen Kortex spielt. Chromatin-Immunopräzipitation und Sequenzierung zeigten, dass NeuroD2 wachsenden Axonen und neuronalen Vorläuferzellen die Richtung zu ihrem Bestimmungsort in der Großhirnrinde vorgibt. Die Studie enthüllte auch, an welchem Ort NeuroD2 Moleküle in den Signalwegen aktiviert. Die Projektergebnisse werden den Kenntnisstand zu neurologischen Erkrankungen grundlegend erweitern und demnächst in Fachzeitschriften veröffentlicht. Ein Artikel zu NeuroD2 wurde bereits in BMC Genomics vorgestellt.
Schlüsselbegriffe
Hirnrinde, Schizophrenie, alternatives Spleißen, Kif2a, NeuroD2
