Multivalenz bei biologischen Systemen - neue Konzepte für die klinische Intervention
Multivalente Wechselwirkungen sind sehr häufig und für biologische Systeme ausgesprochen wichtig. Charakteristisch ist die gleichzeitige Bindung mehrerer Liganden eines biologischen Moleküls an mehrere Rezeptoren eines anderen Moleküls. Diese können sehr viel stärker sein als entsprechende monovalente Interaktionen. Daher unterscheiden sich ihre agonistischen Effekte, bei denen eine biologische Reaktion aktiviert wird, grundsätzlich von denen monovalenter Interaktionen. Trotz ihrer Bedeutung für biologische Systeme ist noch kaum geklärt, wie multivalente Interaktionen biologische Funktionen vermitteln. Das Projekt CELLMULTIVINT (Combining supramolecular chemistry, physico-chemical characterization and theoretical modeling to understand multivalent interactions at the cell-hyaluronan matrix interface) erweiterte nun den Kenntnisstand zu diesem Thema beträchtlich. Die Forscher entwickelten übersichtliche, hochspezifische und einstellbare Modellsysteme zur Analyse der multivalenten Bindung von Polymeren und Proteinen an funktionelle Oberflächen. Mit dieser Plattform und Hyaluronsäure, einem wichtigen biologischen Polymer, lieferten sie den ersten Beweis für "Superselektivität" bei multivalenten Bindungen. Superselektivität bezeichnet die Fähigkeit zur deutlichen Unterscheidung von Zellen nach der Oberflächendichte ihrer Rezeptoren. Die Ergebnisse dieser Forschung sind im Journal of Am. Chem. Soc. erschienen. Am. Chem. Soc. Insgesamt fanden die Forscher heraus, dass die Oberflächendichte gebundener Polymere sich schneller vergrößert als die Oberflächendichte der Bindungsstellen. Mittels Methoden aus der Weichteilphysik zeigten sie, dass Superselektivität durch Multivalenz entsteht und durch interpenetrierende Polymere verstärkt wird. Indem die Daten aus dem einstellbaren Versuchssystem mit theoretischen Modellen und Simulationen kombiniert wurden, konnte CELLMULTIVINT zeigen, dass die superselektive Bindung anhand molekularer Eigenschaften wie Größe, Wertigkeit und Affinität optimiert werden kann. Die Projektforschungsergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung multivalenter Sonden für biomedizinische Anwendungen. Ein gutes Beispiel hierfür sind polymere Arzneimittel für das selektive Zell-Targeting. Weitere Möglichkeiten sind die Modulation zellulärer Signalwege und Immunreaktionen sowie Toxin- und Pathogenhemmung.
Schlüsselbegriffe
Multivalenz, biologisches System, Ligand-Rezeptor, Superselektivität, Sonde
