Mit Tumorzwilling Metastasierung in Echtzeit nachverfolgen
Metastasierung in Lymphknoten ist oft ein früher und entscheidender Schritt im Fortschreiten von Krebs. Der komplexe Dialog zwischen Primärtumoren und Lymphknoten ist jedoch nach wie vor nur unzureichend verstanden, was die Entwicklung wirksamer Diagnoseinstrumente und antimetastatischer Therapien erschwert. Diese Lücke muss unbedingt geschlossen werden, insbesondere bei an Lungenkrebs Erkrankten, bei denen der Lymphknotenbefall stark die Prognose und die Behandlungsentscheidungen beeinflusst.
Ein biologischer Zwilling der erkrankten Person
Das Ziel des EU-finanzierten Projekts Tumor-LN-Oc(öffnet in neuem Fenster) bestand darin, die kritische Interaktion zwischen dem Primärtumor und den Lymphknoten in einer kontrollierten, patientenspezifischen Umgebung nachzubilden. Das Konsortium entwickelte eine Tumor-Lymphknoten-auf-Chip-Plattform, um metastatische Prozesse in Echtzeit zu überwachen sowie molekulare und spektrale Signaturen migrierender Zellen zu ermitteln. Das gleiche System kann auch für parallele Wirkstofftests genutzt werden. Die Plattform enthält chirurgisch entfernte Primärtumorschnitte und dazu passende Lymphknotenzellen derselben an Lungenkrebs erkrankten Person. Diese befinden sich in separaten Kammern auf einem Mikrofluidik-Chip, die über Mikrokanäle miteinander kommunizieren. Künstliche Flimmerhärchen(öffnet in neuem Fenster) erzeugen einen kontinuierlichen Kreislauf und einen kontrollierten Gradienten, wodurch physiologische Bedingungen nachgebildet werden. „Der Tumor-Lymphknoten-auf-Chip soll wie ein biologischer Zwilling wirken, um die Umgebung nachzubilden, in der die Krebszellmigration oft beginnt“, erklärt Projektkoordinatorin Ioanna Zergioti.
Krebszellenmigration in Echtzeit erfassen
Eine wesentliche Innovation im Rahmen von Tumor-LN-oC sind seine integrierten Bildgebungs- und Analysemodule. Das mikrooptische System erzeugt Bilder mit einer optischen Auflösung im Mikrometerbereich. Damit wird überwacht, ob sich die Tumorzellen in Bewegung setzen, wie schnell sie sich bewegen und in welche Richtung sie vorankommen. Maschinenlernalgorithmen quantifizieren die Bewegung, woraus Echtzeitdaten zu Geschwindigkeit und Richtung resultieren. Parallel dazu ermöglicht ein Infrarotspektroskopiemodul die molekulare Charakterisierung, wobei spektrale Fingerabdrücke von migrierenden oder metastasierenden Zellen in den Kanälen des Chips erstellt werden. Infolgedessen könnten mit der Plattform möglicherweise diagnostische Signaturen identifiziert werden, die später auf Tumor- und Lymphknotenbiopsien angewandt werden könnten. „Biologisch gesehen hat sich ein klares Ergebnis herauskristallisiert: Von den Lymphknoten ausgehende Signale fördern die Tumorzellmigration“, betont Zergioti. Das Konsortium stellte fest, dass sich Tumorzellen in Richtung stärkerer Signale bewegen können, die von Lymphknotenzellen gegeben werden, und dass diese Richtungsbestimmung gestört werden kann, wenn der Erkennungsmechanismus blockiert ist. Aus diesen Erkenntnissen könnten Strategien zur Verhinderung der Ausbreitung von Metastasen entstehen.
Klinische Validierung
Die Tumor-LN-oC-Plattform wurde anhand von Proben von sechzig Lungenkrebspatientinnen und -patienten klinisch validiert. Primärtumorschnitte und gepaarte Lymphknotenzellsuspensionen wurden mehrere Tage lang auf dem Chip ko-kultiviert, und lösliche Faktoren wurden unter Einsatz empfindlicher proteomischer und molekularer Ansätze analysiert. Es ist davon auszugehen, dass in laufenden Analysen Biomarker identifiziert werden, die mit dem Metastasierungspotenzial in Verbindung gebracht werden können. Wichtig ist, dass die Muster der Tumor-Lymphknoten-Interaktion und -Migration im Chip von klinischen Merkmalen wie dem Tumorstadium beeinflusst wurden, was auf eine Relevanz in Bezug auf die Patientenstratifizierung hindeutet. Das Konsortium erforscht die Plattform auch in Hinsicht auf präklinische Wirkstofftests, bei denen patienteneigene Gewebe verschiedenen Therapeutika ausgesetzt werden. Mithilfe dieses Ansatzes lässt sich bewerten, welche Behandlungen invasives Verhalten unterdrücken können.
Zukünftige Auswirkungen
Das Team von Tumor-LN-oC hat die konzeptionelle Idee der personalisierten Metastasenmodellierung in eine konkrete Plattform verwandelt. Zu den nächsten Schritten zählt die Verbesserung der Stabilität des Systems zwecks klinischer Integration. In Zukunft könnte die Plattform als eine Entscheidungshilfe neben der Standarddiagnostik dienen. Gelingt ihre Validierung mithilfe größerer Studien, könnte sie in der Onkologie hilfreich sein, um Patientinnen und Patienten nach ihrem Metastasierungsrisiko zu stratifizieren und Therapien zu priorisieren, die eine Krankheitsprogression am wahrscheinlichsten verhindern.
