Neuartige Viren-Inhibitoren
Die akute Gastroenteritis ist die zweithäufigste Infektionskrankheit und befällt weltweit Millionen von Menschen. NoV-Infektionen sind die häufigste Ursache für eine akute Gastroenteritis, was die Entwicklung von Arzneimitteln oder Impfstoffen für den Kampf gegen NoV-Infektionen notwendig macht. Das Virus ist hoch ansteckend und desinfektionsmittelbeständig, sodass Epidemien schwer zu kontrollieren sind. NoV erkennt Histo-Blutgruppenantigene (HBGA) als zelluläre Anheftungsfaktoren. Die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts NOROCARB (Targeting norovirus receptor interactions at atomic resolution) untersuchten die Wechselwirkung von NoV-Hüllproteinen mit HBGA bei atomarer Auflösung. Damit wollten sie eine solide Grundlage für das Design von potenten Entry-Inhibitoren schaffen. Zu diesem Zweck mussten sie die Thermodynamik und Kinetik der Bindung von Entry-Inhibitoren an das virale Hüllprotein VP1 entschlüsseln. Die Forscher verwendeten einen rationalen Ansatz auf Basis von Kernspinresonanz-Bindungsstudien mit virusähnlichen Partikeln. Sie synthetisierten VP1 mit stabilen Isotopen für NMR-Spektroskopie und beobachteten relative Bindungstopologien von natürlichen Anheftungsfaktoren und Entry-Inhibitoren. Das Team entdeckte, dass der menschliche Norovirus an mehreren Stellen und über ein kooperatives Mehrstufenverfahren an HBGA bindet. Zusammen werden die generierten Informationen für das rationale Design von neuartigen multivalenten Inhibitoren mit verbesserten Affinitäten verwendet werden, die Virusbindung und -eintritt in die Zelle verhindern. Die Ergebnisse der NOROCARB-Studie stellen ein neues Paradigma für die NOV-Host-Erkennung dar und werden einen großen Einfluss für alle kommenden Forschungen zu NoV-Infektionen haben. Sie könnten sich auch für die Anwendung auf andere Mitglieder der Familie der Caliciviridae-Viren erweitert werden.
Schlüsselbegriffe
Infektion, Norovirus, Gastroenteritis, HBGA, Entry-Inhibitoren, VP1
