La glucosilación en la osteoporosis
La osteoporosis es una afección asociada a la edad que se caracteriza por pérdida de densidad ósea y reducción de fuerza que finalmente debilita los huesos. Los medicamentos actuales solo reducen el riesgo de fractura en un 25-50 %, por lo que resulta necesario diseñar fármacos nuevos y eficaces. Es necesario definir nuevas vías para controlar la remodelación ósea e identificar dianas terapéuticas. El equipo del proyecto SUGARYBONE (The role of protein N-glycosylation in bone and energy homeostasis), financiado con fondos europeos, se propuso investigar anomalías metabólicas asociadas a la glucosilación. En especial, se centró en la importancia de la N-glucosilación de proteínas en la homeostasis ósea y sus efectos sobre la osteoporosis. En trabajos previos se identificó una mutación en una de las enzimas que intervienen en la vía de la N-glucosilación de proteínas que causa en ratones osteoporosis intensa y obesidad. La hipótesis fue que una N-glucosilación defectuosa alteraba la osteogénesis de los osteoblastos dando lugar a osteoporosis, y al mismo tiempo se reducía la concentración de osteocalcina (proteína producida por los osteoclastos), lo que dificultaba la liberación de insulina y producía, como consecuencia, obesidad. En SUGARYBONE se analizaron ratones transgénicos con una mutación en la enzima Alg13 responsable de iniciar la N-glucosilación. Sin embargo, Alg13 se presenta en dos isoformas, una corta con actividad enzimática y otra larga cuya función se desconoce. El análisis de las estructuras de glicano de animales mutantes y genéticamente intactos no mostró diferencias aparentes. Tampoco se observaron alteraciones en los procesos de glucosilación postraduccionales. Esto se atribuyó a que la mutación se encontraba en la isoforma larga y, por consiguiente, se decidió generar líneas celulares embrionarias (CE) mutantes con mutaciones en la isoforma corta. A pesar de emplear distintas estrategias para anular el alelo Alg13 no manipulado, ninguno de los clones con deleción de Alg13 sobrevivió. Esto señala la vitalidad de la enzima Alg13 en la homeostasis proteica global y en la supervivencia celular. No obstante, las bases para investigar el metabolismo en los huesos osteoporóticos son sólidas, pero lo que es necesario abordar el estudio desde otro punto de vista.
Palabras clave
Osteoporosis, hueso, homeostasis, N-glucosilación, Alg13
