El origen de la arritmia cardíaca
Factores de transcripción (FT) regulan el desarrollo y la función eléctrica del corazón. Estudios previos relacionaron el desarrollo de la arritmia cardíaca con mutaciones en determinados FT. El síndrome de Hamamy es una enfermedad cardíaca congénita (ECC) descrita recientemente y relacionada con una mutación en el gen que codifica para el factor de transcripción 5 del complejo iroquois con homeodominio (IRX5). El objetivo principal del proyecto financiado por la Unión Europea HEART-iPS (Congenital heart disease-associated arrhythmia: deciphering Hamamy syndrome, novel rare disease, using iPS cells) era estudiar el papel de la mutación en IRX5 en el desarrollo de la arritmia. El diseño experimental del proyecto incluyó la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPS) derivadas de pacientes y líneas de ratones modificados genéticamente. Las células iPS desarrolladas fueron empleadas seguidamente para el estudio de la diferenciación cardíaca y diferentes análisis. Posteriormente, los investigadores estudiaron cardiomiocitos diferenciados a partir de las iPS derivadas de dos pacientes con síndrome de Hamamy. Los resultados señalaron que las mutaciones en el gen IRX5 no alteraban la expresión del factor de transcripción para el que codifica pero, sin embargo, sí provocaba una pérdida de funcionalidad. El registro del impulso eléctrico en cardiomiocitos derivados de células iPS de pacientes con síndrome de Hamamy puso de manifiesto una disminución en la duración de su potencial de acción. Experimentos posteriores revelaron que IRX5 posiblemente modula de forma directa la expresión de algunos canales iónicos, lo que conduce a la reducción de la duración del potencial de acción cardíaco. Además, análisis de expresión génica e inmunoprecipitación de cromatina demostraron que IRX5 regula la expresión de Connexin 43. Esta proteína de enlace gap desempeña un papel crucial en el desarrollo normal del corazón así como en la conductividad eléctrica de cardiomiocitos. Ensayos de co-inmunoprecipitación ayudaron a identificar los FT IRX3 y GATA4 como cofactores de IRX5. En cardiomiocitos control, IRX5 se une a IRX3 y GATA4 para regular la conducción eléctrica. Sin embargo, estos cofactores eran bloqueados en heterodímeros no funcionales en IRX5 con las mutaciones características del síndrome de Hamamy. Esto significa que la proteína IRX5 mutada podría afectar a la transmisión eléctrica cardíaca mediante un efecto negativo dominante en otros FT. El proyecto HEART-iPS demostró la capacidad de la tecnología de células iPS humanas para modelizar el fenotipo funcional de una ECC. Es más, este estudio proporciona conocimientos de gran valor sobre procesos fundamentales implicados en el desarrollo de arritmias cardíacas.
Palabras clave
Arritmia cardíaca, tecnología de células madre, síndrome de Hamamy, IRX5, HEART-iPS
