L’origine dell’aritmia cardiaca
I fattori di trascrizione (TF) regolano lo sviluppo e la funzione elettrica del cuore. Studi precedenti hanno collegato lo sviluppo dell’aritmia a mutazioni nei TF. La sindrome di Hamamy è una malattia cardiaca congenita (CHD) descritta da poco, collegata a una mutazione nel TF di proteine 5 di omeodominio di classe Iroquois (IRX5). L’obiettivo principale del progetto HEART-iPS (Congenital heart disease-associated arrhythmia: deciphering Hamamy syndrome, novel rare disease, using iPS cells), finanziato dall’UE, riguardava l’indagine sul ruolo della mutazione IRX5 nello sviluppo dell’aritmia. Il piano sperimentale del progetto prevedeva la generazione di cellule staminali pluripotenti indotte (iPS), ricavate da pazienti e linee di topi transgenici. Le cellule iPS generate sono servite poi per la differenziazione cardiaca e l’analisi. I ricercatori hanno quindi studiato i cardiomiociti differenziati ricavati da cellule iPS generate da due pazienti affetti da Hamamy. Dai risultati si evince che le mutazioni Hamamy in IRX5 non alterano l’espressione IRX5, ma causano una perdita di funzionalità. I potenziali d’azione elettrica registrati da cardiomiociti derivati da Hamamy hanno esibito una ridotta durata di potenziale d’azione. Da ulteriori esperimenti si deduce che, probabilmente, IRX5 modula direttamente l’espressione di alcuni canali ionici, determinando la riduzione di durata del potenziale d’azione cardiaco. Inoltre, l’analisi dell’espressione genica e l’immunoprecipitazione della cromatina hanno dimostrato che IRX5 regola la connessina 43. Questa proteina di chiusura riveste una funzione cruciale nel normale sviluppo del cuore, accanto alla conduttività elettrica nei cardiomiociti. I saggi di co-immunoprecipitazione hanno consentito ai ricercatori di identificare i TF IRX3 e GATA4 quali co-fattori di IRX5. Nei cardiomiociti controlli, IRX5 si lega a IRX3 e GATA4 per regolare la conduzione elettrica. Tuttavia, IRX5 con mutazione Hamamy ha sequestrato questi co-fattori in eterodimeri non funzionali. Ciò significa che la proteina IRX5 mutante può incidere sulla conduzione elettrica cardiaca, tramite un effetto dominante negativo su altri TF. HEART-iPS ha dimostrato la capacità della tecnologia delle cellule iPS umane di modellare il fenotipo funzionale di CHD. Nel complesso, questo studio ha fornito una conoscenza approfondita di importanza critica su processi fondamentali implicati nello sviluppo delle aritmie cardiache.
Parole chiave
Aritmia cardiaca, tecnologia delle cellule staminali, sindrome di Hamamy, IRX5, HEART-iPS
