Źródła arytmii serca
Czynniki transkrypcyjne regulują rozwój serca i jego funkcje elektryczne. We wcześniejszych badaniach wykryto związek arytmii z mutacjami TF. Zespół Hamamy jest nowo opisanym, wrodzonym schorzeniem serca (CHD) wywołanym mutacją czynnika transkrypcyjnego homeodomenowego białka 5 klasy Iroquois (IRX5). Głównym celem finansowanego przez UE projektu HEART-iPS (Congenital heart disease-associated arrhythmia: deciphering Hamamy syndrome, novel rare disease, using iPS cells) było zbadanie roli mutacji IRX5 w rozwoju arytmii. Plan doświadczeń w ramach projektu objął wygenerowanie wywodzących się od pacjentów, indukowanych, pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPS) i transgenicznych linii myszy. Wygenerowane iPS zostały następnie wykorzystane do różnicowania i analizy komórek serca. Naukowcy przebadali kardiomiocyty powstałe po różnicowaniu iPS wygenerowanych na podstawie materiału od dwóch pacjentów z zespołem Hamamy. Wyniki wykazały, że mutacje Hamamy w obrębie IRX5 nie zmieniają ekspresji IRX5, lecz powodują utratę jego funkcji. W zarejestrowanych elektrycznych potencjałach czynnościowych kardiomiocytów pacjentów z zespołem Hamamy stwierdzono skrócenie tych potencjałów. Dalsze eksperymenty pokazały, że IRX5 prawdopodobnie bezpośrednio moduluje ekspresję niektórych kanałów jonowych, skracając potencjały czynnościowe w sercu. Ponadto analiza ekspresji genów i immunoprecypitacja chromatyny pokazały, że IRX5 reguluje koneksynę 43. To białko połączenia szczelinowego pełni kluczową rolę w prawidłowym rozwoju serca i przewodności elektrycznej kardiomiocytów. Macierze jednoczesnej immunoprecypitacji pomogły stwierdzić, że czynniki transkrypcyjne IRX3 i GATA4 stanowią kofaktory IRX5. W kardiomiocytach kontrolnych IRX5 wiąże się z IRX3 i GATA4 regulując przewodnictwo elektryczne. Natomiast IRX5 z mutacjami Hamamy zamienia te kofaktory w niefunkcjonalne heterodimery. Oznacza to, że zmutowane białko IRX5 może wpływać na przewodność elektryczną serca poprzez dominujący, ujemny wpływ na inne czynniki transkrypcyjne. Uczestnicy projektu HEART-iPS udowodnili użyteczność technologii ludzkich iPS w modelowaniu funkcjonalnego fenotypu CHD. Reasumując, badanie to dostarczyło kluczowej wiedzy na temat podstawowych procesów związanych z rozwojem arytmii serca.
Słowa kluczowe
Arytmia serca, technologia komórek macierzystych, zespół Hamamy, IRX5, HEART-iPS