El cáncer y las especies reactivas del oxígeno
Esta familia de enzimas hidrolasas se denomina NUDIX (nucleósido difosfato vinculado a otra fracción-X) y contiene veintidós miembros que se conservan en todas las especies. Las enzimas en cuestión intervienen en el metabolismo de nucleótidos, bases purínicas y fosfolípidos así como en el procesamiento del ARNm. Los sustratos de NUDIX son dNTP, diadenosina polifosfatos, nucleótidos-azúcar y ARNm con caperuza, pero su función biológica es aún desconocida. El equipo del proyecto NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy), financiado con fondos europeos, estudió las actividades biológicas y bioquímicas de todas las hidrolasas NUDIX y su implicación en la activación de la tumorigénesis. Estas enzimas evitan que las purinas oxidadas presentes en los nucleótidos como la 8-oxodGTP se incorporen en el ARN o el ADN. Las células cancerosas presentan un exceso de ROS generadas por un metabolismo alterado. Los datos procedentes de estudios anteriores sugieren que la hidrolasa NUDIX u homólogo de MutT 1 (MTH1) se encuentra sobreexpresada en el cáncer, y las células cancerosas necesitan su actividad para sobrevivir. Se emplearon técnicas con ARN de interferencia pequeño para inactivar todos los miembros de NUDIX por pareja en líneas celulares normales y cancerosas. Así, se generó una red de interacción genética entre genes NUDIX. Además, se determinó el grado de expresión, la localización subcelular y la expresión tisular de la mayoría de proteínas NUDIX. Muchas de las proteínas NUDIX presentan una estructura similar y comparten sustratos comunes, lo que sugiere una redundancia de funciones. Se descubrieron variaciones en la expresión de NUDIX en función del tejido, el tipo de cáncer y la línea celular. Es posible que varias enzimas NUDIX intervengan en la regulación del ciclo celular. Cabe destacar que se observó un aumento de una de las hidrolasas NUDIX en las células cancerosas resistentes al cisplatino. Por ello, se inició el desarrollo de un inhibidor frente a estas hidrolasas a fin de sensibilizar las células resistentes al tratamiento quimioterápico. En el proyecto NCAT se logró caracterizar las enzimas NUDIX, lo que permitió conocer mejor su actividad biológica. De esta forma se pretende desvelar la implicación de las hidrolasas en la tumorigénesis y el cáncer resistente. Entre sus aplicaciones se encuentra el tratamiento personalizado del cáncer.
Palabras clave
Cáncer, especies reactivas del oxígeno, hidrolasa, NUDIX, NCAT, técnicas con ARN de interferencia pequeño