Zusammenhang zwischen Krebs und reaktiven Sauerstoffspezies
NUDIX, eine Proteinfamilie so genannter Hydrolaseenzyme (nucleoside diphosphate linked to another moiety-X) umfasst 22 Elemente, die in allen Arten konserviert sind. Diese Enzyme sind am Stoffwechsel von Nukleotiden, Purinbasen, Phospholipiden und auch am mRNA-Abbau beteiligt. NUDIX-Substrate sind dNTP, Diadenosinpolyphosphate, Nukleotidzucker und "capped" mRNA. Da die biologische Funktion vieler dieser Enzyme noch ungeklärt ist, untersuchte das EU-finanzierte Projekt NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy) die biologische und biochemische Funktion aller NUDIX-Hydrolasen und ihre Beteiligung an der Tumorgenese. NUDIX-Enzyme oxidieren Läsionen wie 8-Oxo-dGTP im Nukleotid-Pool und verhindern damit deren Einbau in die RNA oder DNA. In Krebszellen wurden ungewöhnlich hohe ROS-Werte beobachtet, was durch Stoffwechselstörungen zustande kommt. Frühere Daten legten nahe, dass die NUDIX-Hydrolase MTH1 (MutT Homolog 1) in Tumoren überexprimiert ist und dass Krebszellen deren Aktivität zum Überleben brauchen. Die Forscher führten mittels siRNA-Interferenz-Technologie den paarweisen Knockdown aller NUDIX-Elemente bei mehreren gesunden und Krebszelllinien durch und erstellten daraus eine Matrix des genetischen NUDIX-Interaktionsnetzwerks. Weiterhin bestimmten sie für die meisten NUDIX-Proteine Expressionsniveau, subzelluläre Lokalisation und Gewebeexpression. Fast alle NUDIX-Proteine haben eine ähnliche Struktur und mitunter auch gemeinsame Substrate, was eine funktionelle Redundanz nahelegt. Abhängig von Gewebe, Krebsart und Zelllinie wurden auch Variationen bei der NUDIX-Expression entdeckt. Möglicherweise sind mehrere NUDIX-Enzyme an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Vor allem aber wurde eine NUDIX-Hydrolase entdeckt, die bei Cisplatin-resistenten Krebszellen hochreguliert ist. Daher entwickelte man einen Inhibitor gegen diese Hydrolase, um resistente Zellen gegenüber Chemotherapeutika zu sensibilisieren. Das Projekt NCAT erfasste detaillierte Profile von NUDIX-Enzymen und lieferte damit neue Daten zur biologischen Funktion. Damit könnte der Einfluss von Hydrolasen auf Tumorgenese und refraktorische Tumoren geklärt werden, was die personalisierte Krebstherapie voranbringen wird.
Schlüsselbegriffe
Krebs, reaktive Sauerstoffspezies, Hydrolase, NUDIX, NCAT, siRNA-Technologie
