Zusammenhang zwischen Krebs und reaktiven Sauerstoffspezies
NUDIX, eine Proteinfamilie so genannter Hydrolaseenzyme (nucleoside diphosphate linked to another moiety-X) umfasst 22 Elemente, die in allen Arten konserviert sind. Diese Enzyme sind am Stoffwechsel von Nukleotiden, Purinbasen, Phospholipiden und auch am mRNA-Abbau beteiligt. NUDIX-Substrate sind dNTP, Diadenosinpolyphosphate, Nukleotidzucker und "capped" mRNA. Da die biologische Funktion vieler dieser Enzyme noch ungeklärt ist, untersuchte das EU-finanzierte Projekt NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy) die biologische und biochemische Funktion aller NUDIX-Hydrolasen und ihre Beteiligung an der Tumorgenese. NUDIX-Enzyme oxidieren Läsionen wie 8-Oxo-dGTP im Nukleotid-Pool und verhindern damit deren Einbau in die RNA oder DNA. In Krebszellen wurden ungewöhnlich hohe ROS-Werte beobachtet, was durch Stoffwechselstörungen zustande kommt. Frühere Daten legten nahe, dass die NUDIX-Hydrolase MTH1 (MutT Homolog 1) in Tumoren überexprimiert ist und dass Krebszellen deren Aktivität zum Überleben brauchen. Die Forscher führten mittels siRNA-Interferenz-Technologie den paarweisen Knockdown aller NUDIX-Elemente bei mehreren gesunden und Krebszelllinien durch und erstellten daraus eine Matrix des genetischen NUDIX-Interaktionsnetzwerks. Weiterhin bestimmten sie für die meisten NUDIX-Proteine Expressionsniveau, subzelluläre Lokalisation und Gewebeexpression. Fast alle NUDIX-Proteine haben eine ähnliche Struktur und mitunter auch gemeinsame Substrate, was eine funktionelle Redundanz nahelegt. Abhängig von Gewebe, Krebsart und Zelllinie wurden auch Variationen bei der NUDIX-Expression entdeckt. Möglicherweise sind mehrere NUDIX-Enzyme an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Vor allem aber wurde eine NUDIX-Hydrolase entdeckt, die bei Cisplatin-resistenten Krebszellen hochreguliert ist. Daher entwickelte man einen Inhibitor gegen diese Hydrolase, um resistente Zellen gegenüber Chemotherapeutika zu sensibilisieren. Das Projekt NCAT erfasste detaillierte Profile von NUDIX-Enzymen und lieferte damit neue Daten zur biologischen Funktion. Damit könnte der Einfluss von Hydrolasen auf Tumorgenese und refraktorische Tumoren geklärt werden, was die personalisierte Krebstherapie voranbringen wird.
