Nowotwór i reaktywne formy tlenu
Rodzina enzymów hydrolazowych zwana NUDIX (difosforan nukleozydu połączony z inną resztą-X) zawiera 22 białka, które są konserwatywne u wszystkich gatunków. Enzymy te związane są z metabolizmem nukleotydów, zasad purynowych i fosfolipidów, oraz przetwarzaniem mRNA. Substratami dla NUDIX są dNTP, diadenozynopolifosforany, cukry nukleotydowe i mRNA z czapeczką. Biologiczna funkcja wielu z tych enzymów nie została jeszcze poznana. Uczestnicy finansowanego przez UE projektu NCAT (NUDIX hydrolases in cancer therapy) badali biologiczną i biochemiczną rolę wszystkich hydrolaz NUDIX oraz ich wpływ na wyzwalanie karcynogenezy. Enzymy NUDIX utleniają nieprawidłowe nukleotydy, takie jak 8-okso-dGTP, i zapobiegają ich włączeniu do RNA lub DNA. Komórki nowotworowe wykazują nieprawidłowe poziomy ROS wygenerowanych w wyniku rozregulowania metabolizmu. Wcześniejsze dane sugerowały, że homolog 1 difosfatazy 8-okso-dGTP (MTH1) ulega nadekspresji w przebiegu nowotworzenia, a komórki nowotworowe wymagają jego aktywności do przetrwania. Naukowcy wykorzystali technologię małych interferencyjnych RNA do knockdownu wszystkich białek NUDIX parami w kilku prawidłowych i nowotworowych liniach komórkowych, uzyskując macierz sieci oddziaływań genetycznych NUDIX. Określili również poziomy ekspresji, lokalizację wewnątrzkomórkową i ekspresję na poziomie tkankowym większości białek NUDIX. Większość NUDIX ma podobną strukturę, a niektóre posiadają wspólne substraty, co wskazuje na nadmiarowość funkcji. Naukowcy odkryli również zmiany ekspresji NUDIX zależne od rodzaju tkanki, typu nowotworu oraz linii komórkowej. Kilka enzymów NUDIX może uczestniczyć w regulacji cyklu komórkowego. Co istotne, odkryto, że jedna z hydrolaz NUDIX ulegała nadprodukcji w komórkach nowotworowych opornych na cisplatynę. W związku z powyższym naukowcy zainicjowali prace nad inhibitorem tej hydrolazy, aby uwrażliwić oporne komórki na chemioterapeutyki. Uczestnicy projektu NCAT stworzyli kompleksowy profil enzymów NUDIX, co pozwoliło lepiej poznać ich funkcje biologiczne. Powinno to pomóc w wyjaśnieniu możliwego wpływu hydrolaz na karcynogenezę i nowotwory oporne na leczenie. Zastosowania obejmują spersonalizowaną terapię przeciwnowotworową.
Słowa kluczowe
Nowotwór złośliwy, reaktywne formy tlenu, hydrolaza, NUDIX, NCAT, technologia małych interferencyjnych RNA
