Krebsstammzellen als neues therapeutisches Ziel
Nach Jahren der Forschung gehen Wissenschaftler inzwischen davon aus, dass Krebsstammzellen existieren, welche die Entstehung und Wiederkehr von Krebserkrankungen erklären. Als Folge bilden Krebsstammzellen nun ein neues therapeutisches Ziel, um Krebs zu bekämpfen und letztendlich endgültig zu heilen. Es ist jedoch noch wenig darüber bekannt, wie sich normale und Krebsstammzellen auf molekularer Ebene voneinander unterscheiden. Vor diesem Hintergrund wurde das EU-geförderte Projekt MAMMASTEM (Molecular mechanisms of the regulation of mammary stem cell homeostasis and their subversion in cancer) ins Leben gerufen, um normale und kanzerogene Bruststammzellen zu untersuchen. Dabei konzentrierten sich die Forscher des Projekts auf die Rolle des Gens "Numb", welches das Zellschicksal bestimmt und bekanntermaßen für die neurale Entwicklung bei Drosophila verantwortlich ist. Numb ist ein Tumorsuppressor für Brustkrebs beim Menschen, und seine Expression geht in der Hälfte der Fälle verloren. Numb steuert zwei verschiedene Signalwege – p53 und Notch – und sein Verlust ist für Brustkrebspatientinnen mit einer insgesamt pessimistischeren Prognose verbunden. Da Numb bei der ersten Teilung normaler Bruststammzellen asymmetrisch verteilt wird, stellten die MAMMASTEM-Forscher die Hypothese auf, dass sich der Verlust von Numb auf die Teilungskinetik auswirkt. Um die wichtigsten molekularen Mechanismen bei normalen Bruststammzellen zu untersuchen und zu charakterisieren, wendeten sie ein Verfahren an, mit dem sie diese Zellen mit hoher Reinheit isolieren konnten. Durch genetische Forschung bei Mäusen stellten sie zudem fest, dass es sich bei Numb um einen zentralen Akteur bei der Regulierung der asymmetrischen Teilung der Bruststammzellen handelt. Zelluläre und biochemische Analysen legten nahe, dass Numb an der Endozytose beteiligt ist und seine korrekte Positionierung in endozytischen Vesikeln die Selbsterneuerung von Bruststammzellen ermöglichen könnte. Darüber hinaus entdeckten die Wissenschaftler in einem siRNA-basierten Hochdurchsatz-Screening, dass die exzessive Degradation des Numb-Proteins bei Brustkrebs durch E3-Ligasen verursacht wurde. Werden diese Enzyme als Behandlungsziel gewählt, könnte das Numb-Protein wiederhergestellt und das Tumorwachstum verhindert werden. Insgesamt wurden durch das MAMMASTEM-Projekt grundlegende Erkenntnisse über die biologischen Eigenschaften normaler und Krebs-Bruststammzellen gesammelt. So stellte sich insbesondere die Behandlung der Numb-Dysfunktion bei Brustkrebs als wirksame Strategie zur Bekämpfung von Krebsstammzellen heraus.
Schlüsselbegriffe
Stammzellen, Brustkrebs, Numb, p53, Notch, E3-Ligase
