Los mecanismos de la reparación y la replicación cromosómica
Estudios previos señalaron que la segregación y la reparación cromosómica están directamente relacionadas a través de la cohesina y el Smc5/6, dos complejos proteicos conservados a lo largo de la evolución. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea GENOMIC STABILITY (Genomic stability - chromosome segregation and repair) era estudiar en detalle el vínculo entre los mecanismos moleculares de la estabilidad y la dinámica genómica. Durante la replicación cromosómica, la molécula parental de ADN adquiere una conformación de superhélice positiva en la región inmediatamente anterior al avance de la horquilla de replicación. La tensión superhelicoidal (TS) resultante es suprimida por topoisomerasas, que introducen rupturas transitorias en el ADN. El superenrollamiento también puede ser reducido si la horquilla de replicación en avance gira alrededor de la hélice de ADN. Sin embargo, aún se desconocen los detalles de la disminución de la TS inducida por la replicación en cromosomas lineales de eucariotas. Los investigadores descubrieron que el estrés de la TS aumenta con la longitud de los cromosomas en la levadura Saccharomyces cerevisiae. Esto significa que la TS tiene que ser regulada a una escala cromosómica y no solo dentro de dominios cromosómicos topológicamente cerrados. Es más, se descubrió que el complejo Smc5/6 se une a cromosomas durante la replicación del ADN de una manera dependiente de la longitud de los cromosomas. Este complejo también era necesario para la resolución de la TS inducida por replicación en la molécula de ADN. Si no se reduce la TS, esta conducirá al bloqueo de la horquilla de replicación, aumentando así el riesgo de aparición de reordenaciones cromosómicas. Los resultados del proyecto permitieron desarrollar un modelo donde el complejo Smc5/6 elimina la TS mediante el secuestro de cromatidas hermanas entrelazadas. Estos también pusieron de manifiesto que la tensión topológica aumenta con el tamaño de los cromosomas en la levadura, y que esta es la razón que subyace al patrón de unión dependiente de longitud del complejo Smc5/6. La unión del complejo Smc5/6 con los cromosomas estaba regulada por el complejo cohesina, que enhebra cromátidas hermanas hasta el momento de la división celular. En conjunto, los datos sugieren que la interacción entre la TS, el complejo Smc5/6 y el complejo cohesina controla la estabilidad de la estructura cromosómica y su correcta segregación durante la división celular. Esto señala que el fenómeno del superenrollamiento del ADN no es un obstáculo, pero sí una parte esencial de la maquinaria de segregación cromosómica. Este descubrimiento tiene una gran importancia para el diseño de fármacos para la terapia frente al cáncer.
Palabras clave
Replicación cromosómica, cohesina, Smc5/6, GENOMIC STABILITY, tensión superhelicoidal, cáncer
