Les mécanismes de la réparation et de la réplication du chromosome
Des études précédentes ont suggéré que la ségrégation et la réparation du chromosome sont directement liées à deux complexes protéiques conservés au cours de l'évolution: la cohésine et Smc5/6. L'objectif du projet GENOMIC STABILITY (Genomic stability - chromosome segregation and repair), financé par l'UE, était d'explore plus avant le lien entre les mécanismes moléculaires de la stabilité et la dynamique du génome. Lors de la duplication des chromosomes, la molécule d'ADN parent est positivement surenroulée à l'avant de la fourche de réplication progressive. La tension superhélicoïdale en découlant est éliminée par les topoisomérases, qui induisent des cassures provisoires de l'ADN. Le surenroulement peut également diminuer si la fourche progressive tourne autour de l'hélice de l'ADN. Néanmoins, les détails restent inconnus en termes d'allègement de la tension superhélicoïdale induite par la réplication des chromosomes linéaires d'eucaryotes. Des chercheurs ont montré que la tension superhélicoïdale augmente avec la longueur des chromosomes de la levure de bière Saccharomyces cerevisiae. Autrement dit, cette tension doit être traitée à l'échelle du chromosome et pas seulement au sein de domaines chromosomiques topologiquement clos. Le complexe Smc5/6 semble notamment se lier aux chromosomes lors de la réplication de l'ADN, selon la longueur du chromosome. Il a également été requis pour la résolution de la tension superhélicoïdale induite par la réplication dans la molécule de l'ADN. Si la tension superhélicoïdale n'est pas éliminée, elle conduira à un blocage de la fourche de réplication et cela augmentera le risque de réarrangements du génome. Les résultats du projet ont permis d'établir un modèle où Smc5/6 élimine la tension superhélicoïdale par la séquestration de liens de chromatide-sœurs. Il a également indiqué que la tension topologique augmente avec la taille des chromosomes de levure, et c'est la raison du modèle de liaison de Smc5/6 dépendant de la longueur. L'association de Smc5/6 avec le chromosome était sous le contrôle d'un complexe de cohésine, qui s'attache aux chromatides-sœurs jusqu'au moment de la division cellulaire. Les données suggèrent que l'interaction entre la tension superhélicoïdale, le complexe Smc5/6 et le complexe de cohésine contrôle la stabilité de la structure des chromosomes et leur ségrégation correcte lors de la division cellulaire. Cela indique que le phénomène du surenroulement de l'ADN n'est pas un obstacle, mais une partie essentielle du mécanisme de ségrégation des chromosomes. Ce résultat est particulièrement important pour la conception de médicaments anticancéreux.
Mots‑clés
Réplication de chromosomes, cohésine, Smc5/6, GENOMIC STABILITY, tension superhélicoïdale, cancer
