I meccanismi di riparazione e di replicazione dei cromosomi
Da studi precedenti era emerso che la segregazione e la riparazione dei cromosomi sono collegate direttamente attraverso due complessi di proteine evolutivamente conservati, la coesina e il Smc5/6. Il progetto GENOMIC STABILITY (Genomic stability - chromosome segregation and repair), finanziato dall’UE, si è proposto di approfondire il legame esistente tra i meccanismi molecolari della dinamica e della stabilità del genoma. Durante la duplicazione dei cromosomi, la molecola di DNA genitore assume una forma di superelica positiva nella regione che precede la forchetta di replicazione in avanzamento. La conseguente tensione superelicale (ST) viene rimossa dalle topoisomerasi, che introducono interruzioni provvisorie del DNA. La superelica può anche essere diminuita se la forchetta in avanzamento ruota intorno all’elica del DNA, tuttavia i dettagli del rilascio della ST indotto dalla replicazione nei cromosomi eucarioti lineari resta ancora in gran parte sconosciuto. I ricercatori hanno mostrato che lo stress della ST aumenta con la lunghezza dei cromosomi del lievito Saccharomyces cerevisiae. Ciò significa che la ST deve essere gestita a livello cromosomico e non solo in domini cromosomici topologicamente chiusi. Importante è anche la scoperta che durante la replicazione del DNA il complesso Smc5/6 si lega ai cromosomi in modo che dipende dalla lunghezza di questi ultimi e che ciò è necessario anche per la risoluzione della ST indotta dalla replicazione nella molecola di DNA. Se la ST non viene rimossa, si verifica il blocco della forchetta di replicazione, con un aumento del rischio di ridisposizioni genomiche. I risultati del progetto indicano un modello in cui l’Smc5/6 elimina la ST tramite il sequestro dei cromatidi fratelli intrecciati e mostrano che la tensione topologica aumenta con le dimensioni dei cromosomi di lievito, motivo che è all’origine del modello di legame dipendente dalla lunghezza dell’Smc5/6. L’associazione dell’Smc5/6 con i cromosomi si trova sotto il controllo del complesso di coesina, che lega i cromatidi fratelli fino al momento della divisione cellulare. Complessivamente, i dati suggeriscono che le interazioni tra ST, complesso Smc5/6 e complesso coesina controllano la stabilità della struttura cromosomica e la correttezza della segregazione durante la divisione cellulare. Il fenomeno della superelica del DNA, quindi, non rappresenta un ostacolo ma costituisce una parte essenziale del meccanismo di segregazione dei cromosomi, un risultato di grande rilevanza nello studio delle terapie farmacologiche anticancro.
Parole chiave
Replicazione dei cromosomi, coesina, Smc5/6, GENOMIC STABILITY, tensione superelicale, cancro
