El desarrollo de las neuronas serotoninérgicas La alteración de la función de la serotonina (5HT), o síndrome serotoninérgico, subyace a muchas enfermedades mentales. Por tanto, los investigadores de un proyecto europeo se propusieron determinar los mecanismos genéticos responsables de la diferenciación de neuronas serotoninérgicas. Salud © Shutterstock El síndrome serotoninérgico subyace a diferentes patologías como la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la anorexia. Las enfermedades mentales relacionadas con la serotonina (SRMD) son multigénicas, lo que hace la identificación de estos mecanismos una tarea muy difícil. Comprender los mecanismos moleculares que conducen al desarrollo de neuronas serotoninérgicas es necesario para identificar las mutaciones que predisponen a padecer una SRMD. Se dispone de muy poca información sobre el programa genético que regula la diferenciación serotoninérgica en los seres vivos. El proyecto financiado por la Unión Europea SEROTONIN (Dissecting the gene regulatory mechanisms that generate serotonergic neurons) empleó un método multidisciplinar para estudiar los mecanismos transcripcionales que dan lugar a las neuronas serotoninérgicas. Las neuronas serotoninérgicas son evolutivamente muy antiguas y las enzimas y los transportadores responsables de la síntesis de la 5HT están muy conservados a lo largo de la evolución. Los investigadores aprovecharon esta conservación filogenética y emplearon la especie de nematodo Caenorhabditis elegans como organismo modelo para identificar los factores de transcripción (TF) necesarios para la activación de los genes de la ruta serotoninérgica. El sistema nervioso de C. elegans alberga trescientas dos neuronas, mientras que el sistema serotoninérgico está formado por tres pares de tipos neuronales diferentes: Las neuronas NSM, ADF y HSN. Aunque todos los subtipos expresan los genes de la ruta 5HT, sus transcriptomas y funciones son muy diferentes entre sí (NSM es una neurona neurosecretora, ADF es una neurona quimiorreceptora y HSN es una neurona motora). Los resultados del proyecto pusieron de manifiesto la existencia de una organización modular de la transcripción con una activación independiente de módulos cis-reguladores para comenzar la expresión de los genes de la ruta 5HT. Posteriormente, los investigadores se propusieron identificar los factores selectores de diferenciación terminal responsables de la activación de los genes de la ruta 5HT en cada subclase de neurona serotoninérgica. Estos identificaron una combinación de dos TF, el homeodominio Lim FT TTX-3 y el homeodominio POU UNC-86, necesarios para la correcta diferenciación de la neurona NSM. El análisis de módulos de cis-regulación junto con el análisis de mutantes condujeron al descubrimiento de siete TF diferentes, que actúan directamente sobre los módulos de regulación de los genes de la ruta 5HT en la neurona HSN. En conjunto, los resultados del proyecto demostraron la existencia de una compleja regulación mediada por al menos siete TF distintos de familias diferentes de T y que son requeridos para regular la expresión de las características de las neuronas serotoninérgicas. El éxito de este proyecto conduce a la identificación de los mecanismos reguladores básicos de las neuronas serotoninérgicas. Palabras clave Neuronas serotoninérgicas, serotonina, 5HT, enfermedades mentales, SEROTONIN, C. elegans
