Rozwój neuronów serotoninergicznych
Zaburzenia układu serotoninergicznego leżą u podłoża wielu chorób psychicznych, takich jak depresja, choroba afektywna dwubiegunowa, schizofrenia i anoreksja. Choroby psychiczne związane z układem serotoninergicznym (SRMD) są wielogenowe, przez co ich mechanizmy są niezwykle trudne do identyfikacji. Wyjaśnienie mechanizmów molekularnych powstawania neuronów serotoninergicznych jest niezbędne do odkrycia mutacji predysponujących do SRMD. Jednak niewiele wiadomo o czynnikach genetycznych regulujących różnicowanie 5HT w organizmach. W ramach finansowanego przez UE projektu SEROTONIN (Dissecting the gene regulatory mechanisms that generate serotonergic neurons) przyjęto podejście interdyscyplinarne do badania mechanizmów transkrypcyjnych rozwoju neuronów serotoninergicznych. Neurony serotoninergiczne są bardzo pierwotne, a enzymy i transportery odpowiedzialne za wytwarzanie 5HT są ewolucyjnie zachowawcze. Naukowcy wykorzystali ten filogenetyczny konserwatyzm i zastosowali do badań prosty organizm modelowy, jakim jest robak Caenorhabditis elegans. Na jego przykładzie identyfikowali czynniki transkrypcyjne (TF) wymagane do aktywacji genów ze szlaku serotoninergicznego. Układ nerwowy C. elegans składa się z 302 neuronów, a jego układ serotoninergiczny – z 3 par neuronów z różnych klas: NSM, ADF i HSN. Wprawdzie we wszystkich tych podtypach zachodzi ekspresja genów ze szlaku 5HT, pod względem reszty transkryptomu i czynności są one bardzo odmienne (NSM to neurony neurowydzielnicze, ADF – chemosensoryczne, a HSN – motoryczne). Podczas projektu odkryto modularną organizację transkrypcji z niezależną aktywacją modułów cis-regulatorowych, która rozpoczyna ekspresję szlaku 5HT. Kolejnym celem naukowców było określenie genów selekcji końcowej, od których uzależniona jest aktywacja genów szlaku 5HT w neuronach z każdego z badanych podtypów. Odkryto, że do właściwego różnicowania neuronów NSM niezbędna jest para TF: homeodomeny Lim TF TTX-3 i homeodomeny POU UNC-86. Połączenie analizy mechanizmów cis-regulatorowych z analizą mutantów umożliwiło odkrycie siedmiu różnych TF, które bezpośrednio wpływają na moduły regulacji ekspresji genów szlaku 5HT w neuronach NSM. Podsumowując, wyniki projektu ukazały złożoność regulacji funkcji neuronów serotoninergicznych, do której wymaganych jest przynajmniej siedem różnych TF z różnych rodzin. Powodzenie tego projektu przełoży się na poznanie podstawowych mechanizmów regulatorowych neuronów serotoninergicznych.
Słowa kluczowe
Neurony serotoninergiczne, serotonina, 5HT, choroby psychiczne, SEROTONIN, C. elegans
