Le développement des neurones sérotonergiques
Le dysfonctionnement sérotonergique sous-tend plusieurs pathologies telles que la dépression, les troubles bipolaires, la schizophrénie et l'anorexie. Les troubles mentaux liés à la sérotonine (Serotonin-related mental disorders, SRMD) sont multigéniques, ce qui rend l'identification de ces mécanismes très difficile. Comprendre les mécanismes moléculaires qui génèrent des neurones sérotonergiques est nécessaire pour identifier les mutations qui prédisposent à une SRMD. L'on ne connaît que peu de choses du programme génétique qui régule la différenciation 5HT dans les organismes. Le projet SEROTONIN (Dissecting the gene regulatory mechanisms that generate serotonergic neurons), financé par l'UE, a adopté une approche multidisciplinaire pour étudier les mécanismes de transcription qui génèrent des neurones sérotonergiques. Les neurones sérotonergiques sont très anciens et les enzymes et les transporteurs responsables de la production de 5HT sont conservés de manière évolutive. Les scientifiques ont profité de cette conservation phylogénétique et ont utilisé le modèle de Caenorhabditis elegans pour identifier les facteurs de transcription (FT) requis pour l'activation des gènes des voies sérotonergiques. Le système nerveux C. elegans compte 302 neurones, alors que le système sérotonergique est constitué de 3 paires de différentes catégories de neurones: les neurones NSM, ADF et HSN. Même si tous les sous-types expriment les gènes de la voie 5HT, le reste de leurs transcriptions et fonctions est très différent (NSM est un neurone neurosécréteur, ADF est un neurone chimiosensible et HSN est un neurone moteur). Les résultats du projet ont mis au jour une organisation modulaire de la transcription avec activation indépendante des modules régulateurs cis pour commencer l'expression de la voie 5HT. Les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer les codes sélecteur terminaux responsables de l'activation des gènes de la voie 5HT dans chaque sous-classe de neurone 5HT. Ils ont identifié une combinaison de deux TF, l'homéodomaine Lim TF TTX-3 et l'homéodomaine POU UNC-86, requis pour une différenciation correcte du neurone NSM. La combinaison de l'analyse du régulateur cis et l'analyse du mutant ont abouti à la découverte de sept TF différents qui agissent directement sur les modules de régulation des gènes de la voir 5HT dans le HSN. En conclusion, les résultats du projet ont montré une régulation complexe par au moins sept TF différents, de différentes familles TF, qui sont nécessaires pour réguler l'expression des caractéristiques des neurones sérotonergiques. La réussite de ce projet conduit à l'identification des mécanismes de régulation fondamentaux des neurones sérotonergiques.
Mots‑clés
Les neurones sérotonergiques, sérotonine, 5HT, troubles mentaux, SEROTONIN, c. elegans
