Entwicklung von serotonergen Neuronen
Die serotonerge Dysfunktion liegt verschiedenen pathologischen Zuständen wie Depression, bipolarer Störung, Schizophrenie und Anorexie zugrunde. Serotonin-bedingte psychische Störungen (SRMD) betreffen mehrere Gene, was die Identifizierung dieser Mechanismen zu einer sehr schwierigen Aufgabe macht. Die molekularen Mechanismen der Bildung von serotonergen Neuronen zu verstehen, ist notwendig, um die Mutationen zu identifizieren, die für eine SRMD-Prädisposition sorgen. Über das genetische Programm, das die 5HT-Differenzierung in Organismen reguliert, ist nur wenig bekannt. Das EU-finanzierte Projekt SEROTONIN (Dissecting the gene regulatory mechanisms that generate serotonergic neurons) verwendete einen multidisziplinären Ansatz, um die Transkriptionsmechanismen zu untersuchen, die serotonerge Neuronen erzeugen. Serotonerge Neuronen sind sehr alt, und die für die Produktion von 5-HT verantwortlichen Enzyme und Transporter sind evolutionär konserviert. Die Wissenschaftler nutzten diese phylogenetische Konservierung und verwendeten das einfache Modell des Spulwurms Caenorhabditis elegans, um die Transkriptionsfaktoren (TF) zu identifizieren, die für die Aktivierung der Gene des serotonergen Signalpfads benötigt werden. Das Nervensystem von C. elegans hat 302 Neuronen, während das serotonerge System aus 3 Paaren von verschiedenen Klassen von Neuronen besteht: den NSM-, ADF und HSN-Neuronen. Obwohl alle Subtypen die Gene des 5HT-Pfads exprimieren, sind die übrigen Transkriptome und Funktionen sehr unterschiedlich (NSM ist ein neurosekretorisches Neuron, ADF ein chemosensorisches und HSN ein Motor-Neuron). Die Ergebnisse des Projekts deckten eine modulare Organisation der Transkription auf, mit unabhängiger Aktivierung von cis-regulatorischen Modulen für die Einleitung der Expression des 5-HT-Signalpfades. Als nächstes zielten die Forscher auf die Bestimmung des Terminal-Selector-Codes, der für die Aktivierung der 5HT-Pathway-Gene in jeder 5HT-NeuronenSubklasse zu bestimmen. Sie identifizierten eine Kombination von zwei TF, die Lim-Homeodomäne TF TTX-3 und die POU-Homeodomäne UNC-86, die für eine korrekte Differenzierung des NSM-Neurons erforderlich sind. Die Kombination aus cis-regulatorischer Analyse und Mutanten-Analyse führte zur Entdeckung von sieben verschiedenen TF, die direkt auf die Regulierungsmodule der 5HT-Pathway-Gene in den HSN reagieren. Abschließend zeigten die Projektergebnisse die komplexe Regulation von mindestens sieben verschiedenen TF von verschiedenen TF-Familien, die zur Regulierung der Expression von serotonergen neuronalen Funktionen erforderlich sind. Der Erfolg dieses Projekts führt zur Identifizierung der grundlegenden Regulationsmechanismen von serotonergen Neuronen.
Schlüsselbegriffe
Serotonerge Neuronen, Serotonin, 5HT, psychische Störungen, SEROTONIN, C. elegans
