Zu molekularen Grundlagen des Medulloblastoms
Während der Entwicklung des Kleinhirns spielen mehrere Signalwege (Wnt und Sonic Hedgehog) eine Schlüsselrolle bei der zellulären Entwicklung, Achsenbildung und Strukturierung. Störungen dieser Prozesse können Medulloblastome (MB) begünstigen, dem häufigsten bösartigen pädiatrischen Gehirntumor. Je nach betroffenem Signalweg gibt es vier Kategorien von MB. Gruppe 1 wird mit Mutationen im Wnt-Signalweg und Gruppe 2 mit einer konstitutiven Aktivierung des Signalwegs Sonic Hedgehog assoziiert, während die anderen beiden Gruppen noch nicht genauer erforscht sind. Bisherige Therapien gehen mit schweren Nebenwirkungen und hoher Sterblichkeitsrate einher, was den Bedarf an neuen Medikamenten verdeutlicht. Hierfür betrieb das EU-finanzierte Projekt ATOH1MEDULLO (Atoh1/Math1 regulation and function during cerebellar normal development and medulloblastoma) Grundlagenforschung zur komplexen Biologie von MB. Frühere Arbeiten des Projekts hatten dem bHLH-Transkriptionsfaktor Atoh1 bei der Tumorprogression eine zentrale Rolle zugeschrieben. ATOH1MEDULLO untersuchte daher die molekularen Mechanismen, die Atoh1 regulieren, um sie als neue Zielstruktur für therapeutische Interventionen zu etablieren. Offenbar reguliert Sonic Hedgehog die Stabilität von Atoh1, indem dessen Abbau durch die E3-Ubiquitin-Ligase Huwe1 verhindert wird. MB-Patienten mit niedriger Huwe1-Expression zeigten schlechte Prognosen, sodass der Crosstalk zwischen Sonic Hedgehog und Atoh1 ein mögliches Target für die MB-Behandlung darstellen könnte. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der Studie die Bedeutung des Sonic-Hedgehog-Signalwegs bei der normalen Entwicklung des Kleinhirns sowie als therapeutischen Ansatz bei MB. Künftige Studien, die die Regulierung von Atoh1 im Detail klären, könnten daher neue therapeutische Zielstrukturen hervorbringen.
Schlüsselbegriffe
Medulloblastom, sonic hedgehog, Atoh1, Huwe1, Therapie
