Kleine Moleküle zur Behandlung von Krebs
An Brustkrebs sterben in den modernen Industriestaaten mehr Frauen als an jeder anderen Krebsart. In den meisten Fällen bindet ein bestimmter Proteinrezeptor der Brustkrebszellen an das Östrogenhormon und fördert damit das zelluläre Wachstum. Diese Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Zellen können mit Medikamenten behandelt werden, die die Bindung zwischen Rezeptor und Östrogen verhindern. Viele Patienten sprechen allerdings entweder nicht gut auf diese so genannten Östrogenrezeptor (ER) Inhibitoren an oder entwickeln Resistenzen. Das EU-finanzierte Projekt NHELMIMACANL (Novel alpha-helix mimetics as anti-cancer leads) suchte daher nach Alternativen, die ER-Inhibitoren ergänzen oder ersetzen können. Schwerpunkt war ein weiterer Rezeptor, der Liver-Receptor-Homolog-1 LRH-1, der zusammen mit ER das Wachstum der Brustkrebszellen reguliert. Da LRH-1 hierfür an andere Proteine binden muss (Co-Aktivator-Proteine), wird nach einem Wirkstoff gesucht, der den an LRH-1 binden Abschnitt des Co-Aktivator-Proteinmoleküls blockiert. Nach strukturellen Analysen der Bindungsstelle zwischen LRH-1 und Co-Aktivator-Protein wurden kleine Moleküle mit ähnlicher Struktur generiert (Mimetika), die anstelle der Co-Aktivator-Proteine an LRH-1 binden und dessen Wirkung hemmen. Da ähnliche Wechselwirkungen auch bei Rezeptorproteinen in Prostatatumoren beobachtet wurden, könnten niedermolekulare Substanzen, die diese Bindungsstellen nachahmen, als Basis für neue Medikamente gegen Prostatakrebs dienen. Obwohl die wichtigsten Vorbereitungsschritte für diese Mimetika abgeschlossen sind, konnten die Endprodukte noch nicht getestet werden, da unerwartete chemische Reaktionen auftraten. Eine neue Synthesemethode, die unerwünschte Nebenwirkungen ausschließt, soll der Pharmaindustrie neue molekulare Leitstrukturen zur Ergänzung bisheriger Wirkstoffe liefern.
Schlüsselbegriffe
Krebsmedikamente, Brustkrebs, Proteinrezeptor, Östrogen, NHELMIMACANL, Mimetika