Molekulare Einblicke in die Angiogenese
CLI ist durch eine unzureichende Gewebevaskularisierung gekennzeichnet und die meisten Strategien konzentrieren sich auf die Förderung der Angiogenese. Immer mehr Daten unterstreichen das klinische Potential von vaskulären Vorläuferzellen (PC), um die Durchblutung des ischämischen Gliedmaßes wiederherzustellen. PC werden aus dem Knochenmark mobilisiert und zur Stelle der Ischämie gelenkt, wo sie sich an der funktionellen Reparatur beteiligen. Allerdings haben es die meisten Studien versäumt, den langfristigen Nutzen aufzuzeigen, was auf die Notwendigkeit von neuen Faktoren hindeutet, die die Mobilisierung und Ansiedlung von PC im ischämischen Gewebe antreiben. Mit Blick auf dieses Ziel konzentrierten sich die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts CAPI (Role of cyclophilin A in bone marrow vascular progenitor cell mobilization and recruitment in the angiogenic response to ischemia) auf die Wechselwirkung des aus Stroma gewonnenen Faktor 1 (SDF-1) mit dem CXCR4-Rezeptor bei der Angiogenese. Von besonderem Interesse war der Mediator Cyclophilin A (CyPA), der an CXCR4 bindet und SDF-1-vermittelte chemotaktische Zellmigration moduliert. Um die Rolle von CyPA in der PC-Biologie zu umreißen, behandelten die Wissenschaftler aus Knochenmark stammenden PC mit verschiedenen Konzentrationen von CyPA und fanden eine dosisabhängige Wirkung auf die PC-Migration. Außerdem führte das Fehlen von CyPA auf PC zu einer deutlich reduzierten Migrationskapazität in Reaktion auf SDF-1 im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen. Die Ergebnisse von Mäusen mit akuter hinterer Gliedmaßenischämie (HLI) zeigten eine erhöhte Mobilisierung von PC aus dem Knochenmark zur peripheren Zirkulation nach CyPA-Behandlung. Gleichzeitig verminderte die Verabreichung des CXCR4-Antagonisten AMD3100 die PC-Mobilisierung, was die Bedeutung der SDF-1-CXCR4-Achse bei CyPA-vermittelter Angiogenese unterstreicht. Mechanistische Einblicke in den Prozess ergaben, dass CyPA die SDF-1-Serumspiegel erhöhte und die CXCR4-Expression auf PC hochregulierte. Dies führte zu einer erhöhten PC-Verlagerung zum ischämischen Gliedmaß. Darüber hinaus verbesserte CyPA die Posttrauma-Neovaskularisation durch die Erhöhung von Extremitätenperfusion, Kapillardichte und Längendichte der Arteriolen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der CAPI-Studie, dass CyPA als nützliche therapeutische Strategie dienen könnte, um die Angiogenese in ischämischen kardiovaskulären Erkrankungen wie CLI zu beschleunigen. Bedenkt man, dass sich Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in der Regel nicht für Revaskularisationsverfahren eignen, könnte die CyPA-Behandlung eine alternative Lösung bieten.
Schlüsselbegriffe
Angiogenese, kritische Gliedmaßenischämie, vaskuläre Stammzellen, Knochenmark, SDF-1, CXCR4, Cyclophilin A