Parkinson-Krankheit: Entwicklungsgene geben Aufschluss über Erkrankungsrisiko
In der Entwicklungsphase werden bestimmte Gene aktiv, die die neuronale Spezifikation steuern. Einige dieser Gene kodieren für Transkriptionsfaktoren, die nicht nur für die Entwicklung dopaminerger Neuronen im Mittelhirn (DA) zuständig sind, sondern auch für die ordnungsgemäße Funktion des Nervensystems im Erwachsenenalter. Da das Absterben dopaminerger Neuronen eine typische Symptomatik bei Parkinson ist, stellte das EU-finanzierte Projekt DDPDGENES (Identification of genes important for human midbrain dopamine neuron development and Parkinson’s disease) die These auf, dass bei PD die Expression von Genen gestört ist, die an der Spezifikation von DA-Neuronen beteiligt sind. Analysiert wurden demzufolge Gene von DA-Neuronen im Mittelhirn sowie Signalwege, die bei PD differenziell reguliert werden. Interessanterweise identifizierten die Forscher fünf verschiedene molekulare Subtypen von DA-Neuronen in zwei Arten von Embryonen (Mäusen und Menschen). Die Entwicklung des ventralen Mittelhirns ist bei beiden Arten hochkonserviert, obgleich Unterschiede bei wichtigen Transkriptionsfaktoren bestehen. In einem weiteren Projektabschnitt sollten aus induzierten pluripotenten Stammzellen DA-Neuronen für Transplantations- und Krankheitsmodelle generiert werden. Molekulare Analysen dieser Neuronen ergaben eine ausgeprägte Heterogenität, sodass die Differenzierungsprotokolle noch verbessert werden müssen. Hierfür wurden selektive LSD1- und HDAC-Inhibitoren als potente Modulatoren der In-vitro-Differenzierung von DA-Neuronen identifiziert. Weiterhin wurde eine Methode entwickelt, um die Zusammensetzung und Qualität von Stammzell-derivierten DA-Neuronen zu ermitteln, was für die Qualitätssicherung künftiger klinischer Studien mit Zelltransplantaten relevant werden könnte. Insgesamt lieferte DDPDGENES damit neue Informationen zur Entwicklung im Mittelhirn und die Basis für künftige Transplantationen von DA-Neuronen bei PD-Patienten.
Schlüsselbegriffe
Parkinson-Krankheit, Entwicklungsgene, dopaminerge Neuronen im Mittelhirn, DDPDGENES, LSD1, HDAC-Inhibitor
