Molekulare Regulatoren der Neurogenese unter physiologischen und pathologischen Bedingungen
Seit ihrer Entdeckung sind neuronale Stammzellen für die Medizinforschung interessant, um Hirnschäden zu heilen oder die Ursachen neurologischer Entwicklungsstörungen zu klären. Hierfür sind jedoch detaillierte mechanistische Einblicke zu Erhalt und Differenzierung gefragt. Mehrere Untersuchungen deuten darauf hin, dass der an der epithelialen-mesenchymalen Transition beteiligte ZEB1 (Zinkfingertranskriptionsfaktor) auch wichtigen Einfluss auf embryonale neuronale Progenitorzellen und Tumoren neuronalen Ursprungs hat. Bei GBM sind Krebsstammzellen für Resistenzen gegen Therapien und Rückfälle verantwortlich, und neuere Studien legen nahe, dass ZEB1 die Invasion, Chemoresistenz und Tumorentstehung von GBM fördert. Allerdings ist auf molekularer Ebene wenig über die ZEB1-Aktivität oder ihre Ziele bekannt. Das EU-finanzierte Projekt ZEB1 (The transcriptional network of the zinc-finger factor ZEB1 and its function in the embryonic nervous system and glioma development) untersuchte dies mittels funktioneller Genomik, um weitere Einblicke zur Rolle von ZEB1 bei der neuronalen und Tumorentwicklung zu liefern. Hierfür wurden am Kleinhirn von Mausmodellen Gain- and Loss-of-function-Analysen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass ZEB1 notwendig und ausreichend war, um granuläre Neuronenvorläufer (GNP) im undifferenzierten Zustand zu halten. Genomweite Analysen von ZEB1-Zielgenen in diesen Zellen ergaben, dass ZEB1 die Transkription multipler Polaritäts- und Zelladhäsionsgene direkt bindet und unterdrückt. Durch Wiederherstellung der Genexpression in den GNP konnten dann die Fehler bei der GNP-Differenzierung behoben werden. Außerdem fand man heraus, dass ZEB1 stark in GBM-Krebsstammzellen exprimiert wird. Um die Wirkungsweise zu klären, wurde ein Knockdown von ZEB1 durchgeführt, der offenbar sowohl die Aktivierung als auch Repression der Genexpression beeinflusst. Diese doppelte Funktion kann im selben zellulären Kontext stattfinden, da die Rekrutierung zu regulatorischen Regionen auf zwei verschiedene Arten erfolgt. Insgesamt lieferten die Ergebnisse der ZEB1-Studie grundlegende Einblicke in die Rolle von ZEB1 bei der Neurogenese und bei GBM. ZEB1 ist damit ein wichtiger Regulator von neuronaler Differenzierung und GBM und kann therapeutisch nutzbar gemacht werden.
Schlüsselbegriffe
Glioblastoma multiforme, Hirntumor, Krebsstammzellen, ZEB1, neuronale Vorläuferzellen
