Molekularny regulator prawidłowej i patologicznej neurogenezy
Od momentu odkrycia neuronalnych komórek macierzystych istnieje szczególne zainteresowanie wykorzystaniem ich w naprawie uszkodzeń mózgu i badaniach zaburzeń rozwoju układu nerwowego. Wymaga to jednak dokładnej znajomości mechanizmów ich utrzymania i różnicowania. Wiele danych wskazuje, że czynnik transkrypcyjny ZEB1 z motywem palca cynkowego, który uczestniczy w przejściu nabłonkowo-mezenchymalnym, odgrywa istotną rolę w komórkach progenitorowych układu nerwowego u zarodka i powstawaniu nowotworów złośliwych z linii neuronalnej. W przypadku GBM nowotworowe komórki macierzyste zwiększają oporność na terapię i regresję. Zgodnie z niedawnymi doniesieniami, ZEB1 promuje inwazję, chemooporność i tumorigenezę GBM. Niewiele jednak wiadomo o mechanizmach molekularnych aktywności ZEB1 i jego celach molekularnych. Naukowcy z finansowanego przez UE projektu ZEB1 (The transcriptional network of the zinc-finger factor ZEB1 and its function in the embryonic nervous system and glioma development) skorzystali z genomiki czynnościowej, aby naświetlić rolę ZEB1 w rozwoju i nowotworzeniu układu nerwowego. W tym celu przeprowadzili badania zyskania i utraty funkcji w móżdżku myszy. Uzyskane wyniki wskazują, że ZEB1 był niezbędny i wystarczający do utrzymania granulowatych komórek progenitorowych neuronów (GNP) w stanie niezróżnicowanym. Analiza całogenomowa genów docelowych ZEB1 w komórce ukazała, że ZEB1 wiąże się bezpośrednio do wielu genów polarności i adhezji komórek, hamując ich transkrypcję. Po przywróceniu ekspresji tych genów w GNP naukowcy przywrócili prawidłowe różnicowanie tych komórek. Ponadto naukowcy odkryli wysoki poziom ekspresji ZEB1 w nowotworowych komórkach macierzystych GBM. Aby poznać mechanizm działania ZEB1, wyciszyli jego ekspresję i odkryli, że białko to odgrywa rolę zarówno w aktywacji, jak i wyciszaniu innych genów. Ta podwójna rola występuje w tym samym kontekście komórkowym i wynika z dwóch oddzielnych trybów rekrutacji do regionów regulatorowych. Podsumowując, odkrycia uczestników badania ZEB1 zapewniają fundamentalną wiedzę o roli ZEB1 w GBM. Okazuje się, że ZEB1 jest ważnym regulatorem różnicowania neuronów i warunkuje wynik leczenia GBM, co może zostać wykorzystane w medycynie.
