Einblicke in den Lebenszyklus des HI-Virus

Weltweit sind Millionen von Menschen mit HIV (humanes Immundefizienzvirus) infiziert. Die Standardtherapie ist dabei ein Cocktail aus antiretroviralen Medikamenten, der auf mehrere virale Komponenten abzielt.

Grundlagenforschung

Gesundheit

Ein entscheidender Schritt im Lebenszyklus des HI-Virus ist die Umwandlung einzelsträngiger viraler RNA in doppelsträngige komplementäre DNA, die dann in das Wirtsgenom eingebaut wird. Katalysiert wird dieser Prozess über die reverse Transkriptase RT, ein virales Polymeraseenzym, das als therapeutische Zielstruktur dient, dessen genauer Mechanismus und Kinetik aber noch nicht erforscht sind. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts HIV RT (Mechanics of HIV reverse transcriptase) untersuchten nun, wie RT aktiv wird, und entwickelten Assays, um einzelne RT-Moleküle zu messen und genauer zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten eine hochdynamische Gerichtetheit der RT, sobald sie an Nukleinsäuren bindet, mit schnellen Gleit- und Umkehrübergängen. Die Bindung von RT an Nukleinsäuren wurde in physiologischer Kochsalzlösung wesentlich schwächer und durch so genannte Crowder verstärkt. DNA-gebundene Proteine wurden ebenfalls umstrukturiert, sodass sich die Makromoleküle bei verschiedenen Konfigurationen umorientieren und mehrere katalytische Aktivitäten durchführen können. Diese Übergänge wurden mit dem Abbau des Polypurintrakts assoziiert, einer Sequenz, die bei reverser Transkription als Primer fungiert. Weiterhin untersuchte man die Synthese der Strangverschiebung, bei der die RT eine Nukleinsäure-Doppelhelix auftrennt, damit der genetische Code kopiert werden kann. Um diesen Mechanismus zu klären, wurde die Dehnung der RT bei mehreren Duplexstrukturen ermittelt. Die Geschwindigkeit der DNA-Replikation ist von der thermodynamischen Stabilität und dem Backbone der Doppelhelix abhängig. Interessanterweise stellt RT offenbar eine Verbindung mit dem nicht abzulesenden Nukleinsäurestrang her, was insgesamt darauf hindeutet, dass ein aktiver Mechanismus der RT das genetische Material auftrennt, ähnlich wie bei DNA-Helicasen. Die Daten könnten die Arzneimittelforschung für neue Therapien voranbringen, indem bei neuen Medikamenten untersucht wird, inwieweit sie das Umkehren und Verschieben beeinflussen können.

Schlüsselbegriffe

HIV, anti-retrovirales Medikament, RNA, reverse Transkriptase, HIV RT

Mechanics of HIV Reverse Transcriptase

Einblicke in den Lebenszyklus des HI-Virus

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