Le lymphome et les amplificateurs génétiques
La différenciation des lymphocytes B est un processus complexe dans lequel les changements épigénétiques comme la méthylation de l'ADN ou la modification des histones constituent le point central de régulation de l'expression génétique. Le dysfonctionnement de ce processus épigénétique peut entraîner l'apparition de lymphomes. De façon intéressante, la plupart des méthylations ne surviennent pas au niveau de séquences promotrices comme on pourrait le penser de prime abord mais sur les loci intra- et intergéniques enrichis en séquences d'amplification. Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est un type particulier de lymphome avec une évolution clinique agressive et un mauvais pronostic clinique. Les lymphomes à cellules du manteau présentent une translocation d'une partie du chromosome 11 avec une autre région appartenant au chromosome 14, ce phénomène entraîne une activation de la protéine cycline D1. Par ailleurs, les chercheurs ont également observé l'implication de la protéine SOX11 dans les cas les plus agressifs. On sait peu de choses aujourd'hui sur le rôle joué par les modifications épigénétiques dans l'apparition des lymphomes à cellules du manteau. L'étude de la cartographie tridimensionnelle épigénétique et génomique du lymphome à cellules du manteau constituait justement l'objectif du projet DNAMETHYLLOOPMCL (Of DNA methylation and looping of distant regulatory elements in mantle cell lymphoma) financé par l'UE. Les chercheurs voulaient déterminer quelles étaient les régions ADN dont la dérégulation pouvait contribuer au développement et/ou à l'agressivité de ce lymphome. Ils ont ainsi cartographié les sites de méthylation de l'ADN de plus de 80 échantillons de patients atteints du lymphome à cellules du manteau et localisé les sites de modification des histones dans certains d'entre eux. Comparés aux lymphocytes normaux, les régions d'ADN hypométhylées provenant de ces échantillons étaient majoritairement des régions amplificatrices. De manière intéressante, l'une de ces régions se situe au voisinage du gène SOX11 et s'enroule tridimensionnellement autour de la séquence en servant probablement d'élément amplificateur pour cet oncogène spécifique du lymphome à cellules du manteau. Au total, les résultats de cette étude démontrent que l'hypométhylation de l'ADN des lymphocytes du lymphome pourrait permettre de détecter les régions génomiques dont l'activation contribue au développement de la maladie. Les chercheurs du projet ont par ailleurs souligné la nécessité d'une analyse 3D de la structure du génome afin d'identifier les éléments amplificateurs pertinents, car leurs recherches ont montré que ceux-ci n'activaient pas nécessairement les gènes les plus proches dans l'espace bidimensionnel. Globalement, il serait possible d'utiliser la même approche pour découvrir d'autres régions régulatrices afin de mieux comprendre la biologie de cette pathologie très agressive. Les résultats de cette étude ont été publiés dans l'édition de Novembre 2016 de Cancer Cell et sont disponibles en accès libre à cett adresse(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
Mots‑clés
Amplificateur, lymphocyte B, MCL, SOX11, DNAMETHYLOOPMCL
