Gli intensificatori nel linfoma

I processi epigenetici possono regolare le parti di DNA attive in ogni cellula. La comprensione del modo in cui l’epigenetica può interferire con lo sviluppo del cancro è un’area in fase di forte esplorazione.

Salute

La differenziazione delle cellule B è un processo complesso in cui le modifiche epigenetiche come la metilazione del DNA e le modificazioni istoniche sono fondamentali per la regolazione dell’espressione genica. Disturbi nei processi epigenetici possono causare lo sviluppo di tumori a cellule B. Cosa interessante, la maggior parte delle modificazioni della metilazione del DNA non avviene nelle regioni promotrici, come inizialmente ipotizzato, bensì in loci intra- e intergenici, ricchi di intensificatori. Il linfoma mantellare (MCL) è un tipo specifico di linfoma con un decorso clinico aggressivo ed evoluzione clinica negativa. MCL è portatore di una fusione di una parte del cromosoma 11 e del cromosoma 14 che causa l’attivazione della proteina ciclina D1. Inoltre, anche l’attivazione della proteina SOX11 sembra coinvolta nei casi di MCL aggressivo. Finora si sa poco delle alterazioni epigenetiche alla base di MCL. L’obiettivo del progetto DNAMETHYLOOPMCL (Of DNA methylation and looping of distant regulatory elements in mantle cell lymphoma), finanziato dall’UE, era studiare l’ambiente epigenetico e genomico tridimensionale in MCL. L’idea era scoprire regioni sconosciute di DNA, la cui deregolazione potrebbe contribuire allo sviluppo e/o all’aggressività di questo linfoma. I ricercatori hanno mappato il panorama di metilazione del DNA di oltre 80 campioni di MCL oltre al panorama delle modificazioni istoniche in alcuni di essi. Rispetto ai linfociti normali le aree di DNA ipometilate nei campioni di MCL erano arricchite di regioni di enhancer. Cosa interessante, una di queste regioni era situata in prossimità del gene SOX11 e formava un’ansa in spazio 3D verso il gene SOX11, molto probabilmente agendo da elemento intensificatore di questo oncogene associato a MCL. In generale i risultati dello studio attuale hanno dimostrato che l’ipometilazione del DNA in MCL potrebbe essere utilizzata per individuare regioni genomiche la cui attivazione contribuisce allo sviluppo della malattia. Inoltre DNAMETHYLOOPMCL ha enfatizzato la necessità di analizzare la struttura genomica tridimensionale per identificare gli intensificatori, dal momento che essi non attivano necessariamente il gene più vicino. In generale lo stesso approccio potrebbe essere utilizzato per scoprire altre regioni regolatorie per meglio comprendere la biologia di questa malattia aggressiva. I risultati dell’attuale studio sono stati pubblicati a novembre 2016 su Cancer Cell, come articolo open access disponibile online.