Un regard sur la régulation de l'arrêt de transcription
Le cycle de transcription d'un gène implique plusieurs phases, l'initiation, l'élongation et enfin l'arrêt de sa transcription. Une terminaison réussie libère l'ARN polymérase (Pol II) afin qu'elle soit recyclée et elle dépend en aval de la polyadénylation de l'ARN avec les séquences poly(A) et la séquence de terminaison. L'arrêt de la transcription est critique pour un fonctionnement normal de la cellule car ce processus permet de prévenir les dysfonctionnements transcriptionnels. L'altération de ce processus est liée à des changements de longueur de la région non traduite 3' de l'ARN messager (3'-UTR) et débouche sur certaines pathologies comme le cancer. Malgré cette importance, les recherches sur les mécanismes de contrôle de la transcription chez les mammifères restent assez rares. Le projet TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) s'est justement attaché à combler cette lacune à l'échelle du génome complet en s'appuyant sur les dernières technologies génomiques, biochimiques et informatiques. Un système très complexe, différents mécanismes dont les éléments terminateurs de type co-transcriptionnels de clivage (CoTC) et la fonction nucléaire de la protéine humaine DICER, ont ainsi été étudiés. Publiés dans la revue Nature, les résultats de l'équipe montrent un nouveau mécanisme impliquant des boucles R (R-loop) qui entraînent une cascade d'évènements et favorisent la pause de Pol II avant la terminaison efficiente de la transcription. En observant plus particulièrement la protéine suppresseur de tumeur du sein de type 1 (BRAC1, pour breast cancer type1), les chercheurs ont constaté que cette molécule était recrutée sur les sites de pause de l'ARN polymérase II, là où elle est nécessaire pour les opérations de réparation des lésions de l'ADN. Ces résultats ont été publiés dans le journal à comité de lecture Molecular Cell. Les chercheurs du projet ont par ailleurs produit des données à l'échelle génomique sur la liaison de la chromatine et le facteur de polyadénylation et de clivage du système mammalien. Ils ont également créé une carte de la chromatine pour une sous-unité du facteur de clivage et de polyadénylation (PCF11), une protéine essentielle du processus de terminaison de transcription puis étudié l'impact de son inactivation (knock-out). Le modèle final de PCF11 montre que la liaison préférentielle de la chromatine se fait dans des régions qui demandent une terminaison efficiente, spécialement lorsque la densité génétique est élevée et susceptible de subir des dysfonctionnements transcriptionnels. Concrètement, l'équipe a cartographié plusieurs modifications post-transcriptionnelles pouvant affecter la fonction des facteurs de transcription les plus importants. En utilisant PCF11, ils ont identifié un site qui régule la liaison de l'ARN polymérase II et autorise la terminaison de la transcription. Ces travaux ont un immense potentiel dans tous les secteurs de la médecine, les altérations du processus de l'ARN en 3' étant susceptibles d'affecter les différents systèmes à tous les niveaux. Les résultats de cette étude devraient aider les chercheurs à concevoir des traitements innovants pour les pathologies dépendantes de ce processus comme le cancer ou les infections virales.
Mots‑clés
Régulation, arrêt de la transcription, génétique, épigénétique, TRXTERMSIGN
