Zur Regulierung der Transkriptionstermination
Der Transkriptionszyklus umfasst Initiation, Elongation und Termination. Abgeschlossen wird er durch Freisetzung der RNA-Polymerase (Pol II) für den Abbau, die downstream von der RNA-Polyadenylierung mit Poly (A)- und Terminatorsequenzen abhängig ist. Die Transkriptionstermination ist wichtig für eine gesunde Zellfunktion, da sie Störungen des Transkriptionsprozesses verhindert. Veränderungen gehen meist mit Längenänderungen der 3'-UTR (untranslated region)-Messenger-RNA einher, was Krankheiten wie Krebs auslösen kann. Über die Mechanismen der Translationskontrolle bei Säugern ist allerdings noch zu wenig bekannt. Das Projekt TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) sollte diese Forschungslücke mit bioinformatischen, genetischen und biochemischen Methoden für genomweite Analysen schließen. Verschiedene Mechanismen dieses komplexen Systems wurden genauer untersucht, u.a. Terminatorelemente vom Typ CoTC (cotranscriptional cleavage) und Kernfunktionen des menschlichen DICER-Proteins. In einem in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Artikel beschreibt das Team einen neuen Mechanismus, bei dem R-Loops eine Kaskade und eine verlängerte Pause für Pol II einleiten, damit eine effiziente Transkriptionstermination stattfinden kann. Insbesondere für das Tumorsuppressorprotein BRCA1 (breast cancer type 1) fanden die Forscher heraus, dass das Molekül an Bindungsstellen für die Pause der RNA Pol II rekrutiert wird, wo es für eine bestimmte DNA-Schadensreparatur zuständig ist. Die Ergebnisse wurden in der unabhängigen Fachzeitschrift Molecular Cell veröffentlicht. Zudem generierten die Wissenschaftler von TRXTERMSIGN genomweite Daten zur Chromatinbindung eines Spalt- und Polyadenylierungsfaktors im Säugetiersystem und erstellten eine Chromatinkarte für die Spalt- und Polyadenylierungsfaktor-Untereinheit PCF11 (ein wichtiges Protein der Transkriptionstermination), auch untersuchten sie die Effekte eines Knockouts. Das resultierende Modell der PCF11-Aktion zeigt, dass es zur Chromatinbindung vor allem in Bereichen kommt, die eine effiziente Termination erfordern, insbesondere, wenn die Gendichte hoch ist und transkriptionelle Interferenzen auftreten können. Vor allem aber erstellte man eine Karte mehrerer posttranslationaler Modifikationen, die die Funktion wichtiger Transkriptionsfaktoren beeinträchtigen können. Mit PCF11 wurde eine Stelle identifiziert, die die Bindung an RNA Pol II reguliert und damit die Termination ermöglicht. Die Forschungsergebnisse von TRXTERMSIGN sind für alle Bereiche der Medizin von Bedeutung, da Veränderungen der RNA-3-Translation auch alle anderen Systeme beeinflussen. Auf diese Weise können nun neue Therapien für entsprechende Krankheiten wie Krebs oder Vireninfektionen entwickelt werden.
Schlüsselbegriffe
Regulation, Transkriptionstermination, genetisch, epigenetisch, TRXTERMSIGN
