Regolare la terminazione della trascrizione
Il ciclo della trascrizione genica si compone di avvio, allungamento e terminazione. La corretta terminazione rilascia l’RNA polimerasi (Pol II) per la rimessa in circolo e dipende a valle dalla poliadenilazione dell’RNA con sequenze di poli(A) e di terminazione. La terminazione della trascrizione è fondamentale per il normale funzionamento delle cellule dal momento che questo processo contribuisce a impedire l’interferenza trascrizionale. Alterazioni in questo processo sono state associate a modifiche nella lunghezza della 3’-UTR dell’mRNA e a malattie come il cancro. Malgrado ciò la ricerca sui meccanismi del controllo traduzionale nei mammiferi è stata finora insufficiente. Il progetto TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) mirava ad affrontare questa lacuna della ricerca su base genome-wide utilizzando tecnologie computazionali, genetiche e biochimiche. In un sistema complesso si sono studiati diversi meccanismi inclusi gli elementi di terminazione di tipo CoTC (cleavage cotrascrizionale) e la funzione nucleare della proteina umana DICER. In una pubblicazione su Nature il team ha descritto un nuovo meccanismo che coinvolge R-loops e genera una cascata e il rafforzamento delle pause di Pol II prima dell’efficace terminazione della trascrizione. Studiando specificamente l’oncosoppressore BRCA1 i ricercatori hanno scoperto che questa molecola è reclutata nei siti di pausa dell’RNA Pol II, dove è necessaria per un meccanismo di riparazione del danno del DNA. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista specializzata Molecular Cell. Inoltre gli scienziati di TRXTERMSIGN hanno prodotti dati genome-wide sul legame della cromatina di un fattore di cleavage e poliadenilazione nel sistema mammifero. Hanno anche creato una mappa della cromatina per PCF11 (subunità dei fattori di cleavage e poliadenilazione), una proteina importante nella terminazione della trascrizione, e studiato gli effetti del suo knock-out. Il risultante modello dell’azione di PCF11 mostra che il legame della cromatina avviene preferenzialmente in aree che richiedono una terminazione efficiente, soprattutto quando la densità genica è elevata e suscettibile a interferenza trascrizionale. Cosa importante, il team ha mappato diverse modifiche post-traslazionali che potrebbero influire sulla funzione di importanti fattori di trascrizione. Utilizzando PCF11 hanno identificato un sito che regola il legame a RNA Pol II permettendo la terminazione. I risultati della ricerca di TRXTERMSIGN trovano potenziale applicazione in tutte le aree della medicina dal momento che le modifiche all’estremità 3’ dell’RNA influisce sui sistemi a tutti i livelli. Le scoperte dello studio dovrebbero aiutare i ricercatori a trovare strumenti innovativi per le malattie associate, inclusi cancro e infezioni virali.
Parole chiave
Regolazione, terminazione della trascrizione, genetica, epigenetica, TRXTERMSIGN
