Krok w stronę regulacji terminacji transkrypcji Regulacja ekspresji genów jest niezwykle istotna w przypadku produkcji białek o upośledzonych mechanizmach działania powiązanych z występowaniem nowotworów. Unijni naukowcy dokonali znaczących postępów na drodze do zdefiniowania molekularnych podstaw rządzących terminacją transkrypcji na poziomie genetycznym i epigenetycznym. Badania podstawowe Zdrowie © Chepko Danil Vitalevich, Shutterstock Proces transkrypcji genów składa się z trzech etapów: inicjacji, elongacji i terminacji. Po udanej terminacji polimeraza RNA (Pol II) jest uwalniana do dalszego wykorzystania. Proces ten zależy od poliadenylacji RNA przez polimerazę poli(A) i od sekwencji terminatorowych. Terminacja transkrypcji jest niezwykle ważna dla normalnego funkcjonowania komórek, ponieważ zapobiega występowaniu zaburzeń transkrypcji. Wszelkie odstępstwa od normy w tym procesie są powiązane ze zmianą długości sekwencji mRNA w rejonie 3'-UTR (niepodlegającego translacji) prowadzącą do występowania różnych chorób, w tym nowotworów. Niestety dotąd badania nad mechanizmami kontroli transkrypcji u ssaków były prowadzone na niewielką skalę. Uczestnicy projektu TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) zdecydowali się uzupełnić tę lukę, prowadząc badania całego genomu z wykorzystaniem metod obliczeniowych, genetycznych i biochemicznych. Zbadano złożony układ zawierający wiele mechanizmów, w tym kotranskrypcyjne odcięcie elementów terminatorowych (CoTC) i funkcje ludzkich białek typu DICER w jądrze komórkowym. Artykuł opisujący nowy mechanizm powstawania pętli R uruchamiającej kaskadę genów i sprzyjającej pauzowaniu polimerazy II przed zakończeniem procesu transkrypcji został opublikowany w magazynie Nature. Przyglądając się szczególnie uważnie supresorowi nowotworowemu raka piersi typu 1 (BRCA1), naukowcy odkryli, że ta molekuła, niezbędna do naprawy uszkodzeń DNA, jest przyłączana do miejsc pauzowania Pol II RNA, kiedy jest to wymagane do naprawy uszkodzeń DNA. Wyniki badania opublikowano również w czasopiśmie naukowym Molecular Cell. Dodatkowo uczestnicy projektu TRXTERMSIGN zgromadzili obszerne dane genomiczne dotyczące mechanizmu wiązania czynnika CPF z chromatyną u ssaków. Stworzyli oni również mapę chromatyny dla podjednostki czynnika CPF (PCF11), ważnego białka w terminacji transkrypcji, oraz sprawdzili skutki jego wyeliminowania. Ten model podjednostki PCF11 pokazał, że preferencyjne wiązanie chromatyny zachodzi w rejonach wymagających skutecznej terminacji, zwłaszcza tych o dużej gęstości genów i wysokiej podatności na zaburzenia transkrypcji. Co ważne, zespołowi udało się odkryć modyfikacje potranslacyjne, które potencjalnie wpływają na funkcjonowanie ważnych czynników transkrypcyjnych. Badając PCF11, naukowcy zidentyfikowali miejsce, które reguluje wiązanie Pol II RNA, co w konsekwencji umożliwia terminację transkrypcji. Wyniki projektu TRXTERMSIGN mogą zostać wykorzystane w wielu obszarach medycyny, ponieważ opisują one zmiany w przetwarzaniu RNA w rejonie 3' wpływające na systemy na wszystkich poziomach. Odkrycia te powinny pomóc badaczom opracować nowe metody leczenia wielu chorób o tym podłożu, w tym nowotworów czy infekcji wirusowych. Słowa kluczowe Regulacja, terminacja transkrypcji, genetyka, epigenetyka, TRXTERMSIGN
