Desvelando la regulación de la terminación de la transcripción
El ciclo de la transcripción genética comprende tres fases: inicio, elongación y terminación. La correcta terminación de la transcripción favorece la liberación de ARN polimerasa (Pol II), que puede ser así reutilizada, y requiere la poliadenilación con poli(A) del ARN y la presencia de secuencias de terminación en el extremo 3' de la hebra molde de ADN. La terminación de la transcripción es esencial para el funcionamiento celular normal y, además, ayuda a prevenir la interferencia transcripcional. Las alteraciones en este proceso se han relacionado con cambios en la longitud de la región 3' no traducida (3'-UTR) del ARN mensajero, que provocan la aparición de enfermedades como el cáncer. A pesar de esto, muy pocos estudios han examinado los mecanismos de control de la transcripción en mamíferos. El objetivo del proyecto TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) era cerrar esta brecha en el conocimiento mediante el estudio de la transcripción a nivel del genoma completo empleado métodos computacionales, genéticos y bioquímicos. El equipo del proyecto investigó varios mecanismos de este complejo proceso, incluyendo el papel de las secuencias de terminación de tipo escisión cotranscripcional (CoTC) y la función nuclear de la proteína DICER humana. Esto permitió identificar un nuevo mecanismo que implica la formación de R-loops, que desencadena una cascada de reacciones bioquímicas y refuerza la pausa de Pol II previa a la correcta terminación de la transcripción. Este descubrimiento fue publicado en la revista científica Nature. Gracias al estudio específico de la proteína supresora tumoral del cáncer de mama tipo 1 (BRCA1), los investigadores descubrieron que esta molécula es incorporada en los sitios de pausa de la ARN Pol II, donde es requerida por el mecanismo de reparación del ADN. Los resultados se publicaron en la revista científica revisada por pares Molecular Cell. Además, los investigadores de TRXTERMSIGN generaron datos a nivel de todo el genoma de la unión a cromatina de un factor de escisión y poliadenilación en el sistema mamífero. Estos también desarrollaron un mapa de la cromatina para la subunidad del factor de escisión y poliadenilación (PCF11), una proteína que desempeña un papel clave en la terminación de la transcripción, y estudiaron los efectos de su supresión. El modelo resultante de la acción de PCF11 demuestra que la unión preferencial a cromatina tiene lugar en zonas que requieren una terminación eficaz, especialmente cuando la densidad genética es alta y susceptible a la interferencia transcripcional. Además, los investigadores han cartografiado diferentes modificaciones postraduccionales que podrían afectar a la función de factores de transcripción relevantes. Empleando la proteína PCF11, estos lograron identificar un sitio que regula la unión a ARN Pol II, favoreciendo así la terminación de la transcripción. Los resultados de TRXTERSIGN tienen aplicaciones potenciales en todas las áreas de la medicina, ya que los cambios en el procesamiento del ARN 3’ afecta a diferentes sistemas a todos los niveles. Los descubrimientos del estudio deberían ayudar a los investigadores a diseñar nuevos tratamiento para enfermedades relacionadas, incluyendo el cáncer e infecciones virales.
Palabras clave
Regulación, terminación de la transcripción, genética, epigenética, TRXTERMSIGN
