Des médicaments à base de cytokine pour le cancer
La chimiothérapie et la radiothérapie constituent la méthode de référence du traitement du cancer mais sont associées à des effets secondaires indésirables. Les preuves indiquent que l'administration concomitante de radionucléides ciblées, de médicaments cytotoxiques et de cytokines pro-inflammatoires dans les tissus malins peut améliorer les résultats pour les patients. Bien que les anticorps monoclonaux aient jusqu'à présent été le véhicule de choix, des ligands de petite molécule ont la capacité de réaliser un meilleur ciblage avec une pénétration de la tumeur plus efficace. Le projet SMCCCTHER (Small molecule cytokine conjugates for cancer treatment), financé par l'UE, proposait de développer des ligands non internalisant pour la livraison ciblée de cytokines dans les tumeurs surexprimantes réceptrices de somatostatine. Pour atteindre cet objectif, les scientifiques ont généré une approche chimique générale pour la construction d'ensembles sûrs de cytokines de petite molécule. Dans ce contexte, ils ont stabilisé la somatostatine présente dans les liens disulfure ainsi que son imitation pharmacologique tronquée. La conformation des analogues stabilisés, agrafés a été évaluée in silico par des simulations dynamiques moléculaires. Dans l'ensemble, la stabilisation du lien disulfure a amélioré la liaison peptidique tel que démontrée pour une sélection de peptides cycliques biologiquement pertinentes. Le potentiel de cette modification de disulfure à moduler la stabilité et l'activité biologique des protéines thérapeutiques et des anticorps a été encore illustré par l'amélioration de la stabilité et de la capacité de liaison d'un anticorps HER2 (Herceptine). Les scientifiques ont étudié d'autres modifications des portions de disulfure pour la conjugaison de petites molécules comme en témoigne la préparation des conjugués de protéine-médicament utilisant le bortézomib. D'autres modifications des protéines ont été exploitées pour l'imagerie ciblée ou la livraison de médicaments cytotoxiques aux cellules. Collectivement, la méthode chimique de SMCCCTHER a montré son potentiel dans le développement de ligands anticancéreux avec une meilleure stabilité et activité. À long terme, ces ligands pourraient être utilisés pour administrer certains médicaments ou même des cytokines pro-inflammatoires sur le site de la tumeur.
Mots‑clés
Cytokine, cancer, ligands, SMCCCTHER, somatostatine, liaisons disulfure