Leki przeciwnowotworowe na bazie cytokin
Najbardziej skuteczne w leczeniu raka są chemioterapia i radioterapia, jednak wiążą się one z wieloma poważnymi działaniami niepożądanymi. Zgromadzone dowody wskazują, że celowana terapia radioizotopowa stosowana jednocześnie z lekami cytotoksycznymi i cytokinami prozapalnymi podawanymi do tkanek guza daje o wiele lepsze wyniki leczenia. Do tej pory najczęściej wybieranym nośnikiem były przeciwciała monoklonalne, jednak szacuje się, że ligandy małocząsteczkowe umożliwią lepsze celowanie terapii i skuteczniejsze przenikanie leków do guza. W ramach finansowanego ze środków UE projektu SMCCCTHER (Small molecule cytokine conjugates for cancer treatment) zdecydowano się opracować nieinternalizujące ligandy dostarczające cytokiny do komórek nowotworowych powodujących nadekspresję receptorów somatostatyny. Aby osiągnąć ten cel, naukowcy stworzyli ogólną metodę chemicznej produkcji bezpiecznych małocząsteczkowych koniugatów cytokin. Ustabilizowali wiązania dwusiarczkowe w somatostatynie oraz jej okrojonych mimetykach farmakologicznych. Konformacja stabilizowanych klamrą analogów sprawdzono in silico metodą symulacji dynamiki molekularnej. Ogólnie stabilizacja wiązań dwusiarczkowych poprawiła mechanizm przyłączania peptydów, co wykazano na przykładzie wybranych istotnych biologicznie peptydów cyklicznych. Możliwości, jakie daje modyfikacja wiązań dwusiarczkowych w zakresie modulacji stabilności i aktywności biologicznej białek terapeutycznych i przeciwciał, wykorzystano następnie do poprawy stabilności i zdolności wiązania przeciwciała HER2 (herceptyny). Naukowcy zbadali inne modyfikacje mostków dwusiarczkowych w koniugacji małych molekuł, produkując z ten sposób koniugaty białka i leku z użyciem bortezomibu. Opracowane modyfikacje białek zostały przeanalizowane pod kątem celowanej diagnostyki obrazowej i dostarczania leków cytotoksycznych do komórek. Wyniki projektu SMCCCTHER potwierdzają potencjał metod chemicznych w opracowywaniu bardziej stabilnych i aktywnych ligandów do stosowania w celowanych terapiach przeciwnowotworowych. W przyszłości ligandy te będą mogły zostać użyte do dostarczania określonych leków, a nawet cytokin prozapalnych, do komórek rakowych.
Słowa kluczowe
Cytokiny, rak, ligandy, SMCCCTHER, somatostatyna, wiązania dwusiarczkowe
