Fármacos basados en citoquinas para combatir el cáncer
La quimioterapia y la radioterapia constituyen los tratamientos de referencia para combatir el cáncer, pero están relacionados con efectos secundarios adversos. Numerosas evidencias señalan que la administración conjunta de radionúclidos dirigidos, fármacos citotóxicos y citoquinas proinflamatorias en el tejido tumoral puede mejorar el pronóstico del paciente. Aunque hasta el momento se han empleado principalmente anticuerpos monoclonales como vehículos de administración, los ligandos de molécula pequeña tienen el potencial de lograr una mejor administración específica con una tasa de penetración en el tumor más eficaz. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea SMCCCTHER (Small molecule cytokine conjugates for cancer treatment) era diseñar ligandos no internalizados para la administración dirigida de citoquinas en tumores que sobreexpresan receptores de somatostatina. Para tal fin, los investigadores desarrollaron una metodología química integral que permite crear ligandos de molécula pequeña de la citoquina seguros. En este contexto, se logró estabilizar los enlaces disulfuro presentes en la somatostatina así como su análogo farmacológico incompleto y, seguidamente, se evaluó in silico la conformación de los análogos estabilizados conjugados empleando simulaciones de dinámica molecular. En conjunto, la estabilización de los enlaces disulfuro mejoró la unión peptídica, puesta de manifiesto por una selección de péptidos cíclicos de relevancia biológica. Posteriormente, la mayor estabilidad y capacidad de unión a un anticuerpo HER2 (Herceptin) corroboró el potencial de esta modificación de los enlaces disulfuro para modular la estabilidad y la actividad biológica de proteínas y anticuerpos terapéuticos. Los investigadores estudiaron otras modificaciones de motivos disulfuro para la conjugación de moléculas pequeñas, que quedó demostrada mediante la creación de conjugados proteína-fármaco empleando bortezomib. Además, se emplearon modificaciones proteicas adicionales para la administración dirigida o la visualización específica de fármacos citotóxicos en las células. En conjunto, la metodología química de SMCCCTHER demostró su potencial para desarrollar ligandos dirigidos contra el cáncer que presentan una mayor estabilidad y actividad. A largo plazo, estos ligandos podrían ser empleados para administrar agentes terapéuticos concretos e incluso citoquinas proinflamatorias en los tumores.
Palabras clave
Citoquina, cáncer, ligandos, SMCCCTHER, somatostatina, enlaces disulfuro