Therapeutische Zytokine gegen Krebs
Chemo- und Strahlenbehandlung sind der Standard in der Krebstherapie, gehen aber mit enormen Nebenwirkungen einher. Neue Studien zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung zielgerichteter Radionuklide, zytotoxischer Wirkstoffe und entzündungsfördernder Zytokine im malignen Gewebe die Heilungschancen erhöhen kann. Bislang wurden für den Transport meist monoklonale Antikörper eingesetzt, nun könnte aber mit niedermolekularen Liganden das Targeting und die Tumorpenetration verbessert werden. Das EU-finanzierte Projekt SMCCCTHER (Small molecule cytokine conjugates for cancer treatment) forschte an nicht-internalisierenden Liganden für den gezielten Transport von Zytokinen in Tumoren mit Überexpression des Somatostatinrezeptors. Dies erfolgte mit einem neuen allgemeinen chemischen Ansatz, bei dem sichere niedermolekulare Zytokinkonjugate generiert werden. Insbesondere wurden dabei die Disulfidbindungen in Somatostatin sowie dessen trunkierten pharmakologischen Mimetika stabilisiert. Die Konformation der gestapelten stabilisierten Analoga wurde computergestützt an molekulardynamischen Modellen beurteilt. Insgesamt wurde durch Stabilisierung der Disulfidbindung die Peptidbindung verbessert, was an mehreren spezifischen biologisch relevanten cyklischen Peptiden demonstriert wurde. Dass sich durch Disulfidmodifikation die Stabilität und biologische Aktivität therapeutischer Proteine und Antikörper modulieren lässt, zeigte sich auch in der höheren Stabilität und Bindungskapazität eines HER2-Antikörpers (Herceptin). Die Forscher untersuchten weitere Modifikationen von Disulfideinheiten zur Konjugation kleiner Moleküle, etwa durch Herstellung von Protein-Arzneimittel-Konjugaten mittels Bortezomib. Weitere Proteinmodifikationen wurden für die gezielte Bildgebung oder Behandlung von Zellen mit zytotoxischen Wirkstoffen durchgeführt. Insgesamt zeigte die chemische Methodik von SMCCCTHER, dass so die Entwicklung tumorspezifischer Liganden mit besserer Stabilität und Aktivität vorangetrieben werden kann. Langfristig könnten diese Liganden dann spezifische Medikamente oder sogar entzündungsfördernde Zytokine zum Tumor transportieren.
Schlüsselbegriffe
Zytokin, Krebs, Liganden, SMCCCTHER, Somatostatin, Disulfidbindungen
