Farmaci a base di citochine per il cancro
Chemioterapia e radioterapia costituiscono i metodi di riferimento per il trattamento anti-cancro, ma sono associate a effetti collaterali avversi. Sempre più prove scientifiche indicano che la somministrazione concomitante e mirata di radionuclidi, farmaci citotossici e citochine proinfiammatorie al tessuto maligno può migliorare l’outcome dei pazienti. Sebbene finora gli anticorpi monoclonali siano stati i vettori preferiti, i ligandi di piccole molecole hanno la capacità di ottenere un targeting migliore con una più efficace penetrazione del tumore. Il progetto SMCCCTHER (Small molecule cytokine conjugates for cancer treatment), finanziato dall’UE, ha proposto di sviluppare ligandi non internalizzanti per la consegna mirata di citochine nei tumori che sovraesprimono il recettore della somatostatina. A tal fine gli scienziati hanno generato un approccio chimico generale per costruire coniugati sicuri di piccole molecole e citochine. In questo contesto hanno stabilizzato i ponti disolfuro presenti nella somatostatina e i suoi mimici farmacologici troncati. La conformazione degli analoghi stabilizzati e uniti è stata valutata in silico con simulazioni molecolari dinamiche. In generale la stabilizzazione dei ponti disolfuro migliorava il legame peptidico, come dimostrato per una selezione di peptidi ciclici di rilevanza biologica. Il potenziale di questa modificazione disolforica per regolare la stabilità e l’attività biologica delle proteine terapeutiche e degli anticorpi è stata ulteriormente dimostrata dalla maggiore stabilità e capacità di legame di un anticorpo Her2 (Herceptin). Gli scienziati hanno studiato altre modificazioni delle frazioni disolfure per la coniugazione di piccole molecole, come esemplificato dalla preparazione di coniugati farmaco-proteina che utilizzavano bortezomib. Ulteriori modificazioni delle proteine sono state sfruttate per l’imaging mirato o la consegna di farmaci citotossici alle cellule. Nel suo insieme la metodologia SMCCCTHER ha dimostrato il proprio potenziale nello sviluppo di ligandi in grado di bersagliare il cancro con stabilità e attività migliorate. Sul lungo termine questi ligandi potrebbero essere utilizzati per consegnare determinati farmaci o anche citochine pro-infiammatorie al sito tumorale.
Parole chiave
Citochina, cancro, ligandi SMCCCTHER, somatostatina, ponti disolfuro
