Un blocage des canaux qui induisent la neurodégénérescence
En produisant des changements électriques dans la cellule, le canal potassique activé par le calcium (KCa3.1) régule l'action du calcium et par conséquent l'activité inflammatoire du système nerveux central. Le fonctionnement de ces canaux ioniques est modifié dans de nombreuses pathologies métaboliques et neurodégénératives se caractérisant par une inflammation chronique. La dérégulation des canaux ioniques est impliquée dans l'apparition et la progression de l'ischémie et la survie ou la perte de neurones médiée par les cellules microgliales. L'initiative BRAINIK ((Identification and validation of cerebral KCa3.1/KCa2.3 potassium channels as drug targets for the prevention and treatment of cerebral ischemia associated with diabetes and Alzheimer's disease) a été initiée afin d'étudier l'implication de la protéine KCa3.1 dans ce processus et rechercher des thérapies potentielles. Les chercheurs ont examiné du tissu cérébrovasculaire prélevé sur la souris et chez l'homme avec un diabète de type 2 ou la maladie d'Alzheimer. En s'appuyant sur des outils génétiques et pharmacologiques, ils ont réalisé des études électrophysiologiques, en biologie moléculaire et en imagerie, qui leur ont permis d'identifier et de valider les cibles potentielles des protéines KCa3.1 dans ces tissus. L'équipe a également développé un modèle de souris qui, par induction peut surexprimer la protéine KCa3.1 afin d'étudier l'action pro-inflammatoire de la protéine et son rôle dans la neurodégénérescence. La surexpression de la protéine entraîne de fait, une forte réponse inflammatoire dans plusieurs organes et des modifications du mouvement musculaire. Les partenaires du projet ont développé et breveté plusieurs inhibiteurs de KCa3.1 connus sous le nom de potentiateurs du canal calcique. Actuellement en cours d'essai, leur potentiel thérapeutique est évalué dans des études expérimentales précliniques et dans plusieurs systèmes cellulaires modélisant la réponse patients dans une approche translationnelle. Sur des souris modélisant la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, les chercheurs ont obtenu une preuve d'efficacité pour certains de ces composés. Sur des souris en bonne santé, ces inhibiteurs ont permis d'améliorer capacités d'apprentissage et capacités physiques. La diffusion de ces travaux s'est faite entre autres, par la publication de trois documents en accès libre dans le journal de grande notoriété, PLOS ONE. Les études publiées illustrent les effets de l'expression accrue de KCa3.1 dans le cancer du rein ou son implication dans des pathologies comme le diabète et l'obésité et soulignent l'importance physiologique de cette molécule. Ces travaux de recherche nous apportent ainsi des preuves tangibles de l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de KCa3.1 dans le traitement de la neuroinflammation et de la dégénérescence. La protéine KCa3.1 régulant le potentiel membranaire et les voies de signalisation d'une large gamme de cellules, l'extension de de cette plateforme de connaissances pourrait avoir un impact significatif sur d'autres pathologies comme l'asthme, l'athérosclérose ou l'auto-immunité.
Mots‑clés
Canal, neurodégénérescence, KCa3.1, BRAINIK, inhibiteur
